Estrategia personalizada de vacuna contra el cáncer (PCV) en pacientes con tumores sólidos y enfermedad residual molecular

Paso 0 Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años.
• Cáncer de vejiga con invasión muscular (MIBC) confirmado histológicamente.
• Los pacientes con carcinomas que muestran histologías mixtas deben tener un patrón celular traslacional dominante.
• Clasificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM) (basada en el Manual de estadificación del cáncer del American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8.ª ed.) en el examen patológico de la muestra de resección quirúrgica de la siguiente manera: pT2-4aN0M0 o pT0-4aN+M0
• Disponibilidad de un informe de ctDNA basado en una muestra de tejido tumoral y sangre compatible.
• Confirmación radiológica (mediante imágenes convencionales) de ausencia de enfermedad residual y ausencia de metástasis no más de 28 días antes de la inscripción.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Paso 0 Criterios de exclusión:

• Recibir cualquier otro agente en investigación o planear recibir otros agentes en investigación como parte de la terapia neoadyuvante.
• Alergia conocida o antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas, como anafilaxia, urticaria o dificultad respiratoria.
• Anomalía hematológica, pulmonar, cardiovascular, hepática renal y/u otra anomalía funcional clínicamente significativa, aguda o crónica, que podría poner en peligro la salud y seguridad del participante según lo determine el investigador con base en el historial médico, el examen físico, los valores de laboratorio y/o estudios de diagnostico. Si es necesario y apropiado. La determinación final relacionada con la elegibilidad para el estudio antes de la administración de la primera vacuna será documentada tanto por el IP como por los subinvestigadores en consulta con un especialista.
• Una enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio según lo determine el investigador a partir del historial médico, el examen físico y/o el registro médico.
• Enfermedad autoinmune previa o actualmente activa que requiera tratamiento con inmunosupresión. Esto incluye enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vasculitis sistémica, esclerodermia, psoriasis, esclerosis múltiple, anemia hemolítica, trombocitopenia inmunomediada, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, sarcoidosis u otra enfermedad reumatológica o cualquier otra enfermedad médica. condición o uso de medicamentos (por ejemplo, corticosteroides) que podrían dificultar que el paciente complete el ciclo completo de tratamientos o genere una respuesta inmune a las vacunas. En el caso de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, es aceptable tomar corticosteroides inhalados que no requieran corticosteroides sistémicos diarios. Además, se permitirán esteroides de acción local (tópicos, inhalados o intraarticulares). Se permitirá el tratamiento con esteroides de forma intermitente o corta si la dosis no excede los 4 mg de dexametasona (o equivalente) por día durante> 7 días consecutivos. La premedicación para quimioterapia no se aplica a este criterio y puede administrarse según la práctica del SOC. Cualquier paciente que reciba esteroides debe ser discutido con el IP para determinar si es elegible.
• Embarazadas y/o lactantes.
• Estado VIH positivo conocido.
• Historial de prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y/o resultado positivo de anticuerpos contra la hepatitis C con ácido ribonucleico (ARN) detectable del virus de la hepatitis C (VHC) que indica una infección aguda o crónica.

Criterios de inclusión del paso 1:

• Resultado positivo de ctDNA identificado por Signatera.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%).
• Resección quirúrgica completa de MIBC (R0).
• Recuperación total de la cistectomía e inscripción dentro de las 52 semanas posteriores a la cistectomía.

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 1,5 K/mm cúbico
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 K/cumm
  • Plaquetas ≥ 50 K/mm3
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x UILN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x UILN
  • Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min según Cockcroft-Gault
• Se desconocen los efectos de las vacunas contra el cáncer personalizadas con péptidos largos sintéticos, Hiltonol y nivolumab, en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 5 meses posteriores a la finalización de las intervenciones del estudio y/o la terapia SOC con nivolumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio o si un hombre sospecha que ha engendrado un hijo, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar dos formas de anticoncepción adecuadas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Se prevé que los pacientes serán tratados con terapia adyuvante con nivolumab durante la terapia con vacuna personalizada. Es de destacar que la terapia adyuvante con nivolumab se considera estándar de atención en esta población de pacientes. No se permiten terapias en investigación concurrentes fuera de este protocolo.

Criterios de exclusión del paso 1:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con excepción de alopecia. Para el Paso 1 de inscripción, el paciente debe haber completado todos los tratamientos oncológicos previos > 28 días antes de la administración de la vacuna, con excepción del nivolumab adyuvante. No se permiten terapias en investigación concurrentes.
• Historia del tratamiento inmunooncológico para MIBC en el ámbito neoadyuvante. (Se prevé que los pacientes serán tratados con nivolumab adyuvante según el SOC actual y esto está permitido).
• Neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación. Los pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes que NO cumplan con esa definición son elegibles para este ensayo previa discusión con el IP.
• Actualmente recibiendo otros agentes en investigación.
• Vacuna viva administrada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
• Alergia conocida o antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas, como anafilaxia, urticaria o dificultad respiratoria.
• Inmunodeficiencia, terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra terapia inmunosupresora dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.
• Enfermedad autoinmune activa (excluyendo diabetes mellitus y/o vitíligo), trasplante de órgano sólido o alogénico de médula ósea u otras contraindicaciones conocidas para recibir inmunoterapia.
• Hipersensibilidad grave (grado ≳ 3) a inhibidores de puntos de control y/o cualquiera de sus excipientes.
• Anomalía hematológica, pulmonar, cardiovascular, hepática renal y/u otra anomalía funcional clínicamente significativa, aguda o crónica, que podría poner en peligro la salud y seguridad del participante según lo determine el investigador con base en el historial médico, el examen físico, los valores de laboratorio y/o estudios de diagnostico. Si es necesario y apropiado. La determinación final relacionada con la elegibilidad para el estudio antes de la administración de la primera vacuna será documentada tanto por el IP como por los subinvestigadores en consulta con un especialista.
• Una enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, según lo determine el investigador a partir del historial médico, el examen físico y/o el registro médico.
• Neumonitis actual, antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requiera esteroides o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa.
• Prueba de tuberculosis activa dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento.
• Embarazadas y/o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero/orina negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.