Estratégia de vacina personalizada contra o câncer (PCV) em pacientes com tumores sólidos e doença residual molecular

Critérios de inclusão da etapa 0:

• Idade ≥ 18 anos.
• Câncer de bexiga músculo-invasivo (MIBC) confirmado histologicamente.
• Pacientes com carcinomas apresentando histologias mistas devem ter um padrão celular translacional dominante.
• Classificação de tumores, nódulos e metástases (TNM) (com base no Manual de estadiamento do câncer do American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8ª ed.) no exame anatomopatológico da amostra de ressecção cirúrgica da seguinte forma: pT2-4aN0M0 ou pT0-4aN+M0
• Disponibilidade de um relatório de ctDNA baseado em amostra de tecido tumoral e sangue compatível.
• Confirmação radiológica (por imagem convencional) de ausência de doença residual e ausência de metástase não mais que 28 dias antes da inscrição.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo.

Critérios de exclusão da etapa 0:

• Receber quaisquer outros agentes em investigação ou planejar receber outros agentes em investigação como parte da terapia neoadjuvante.
• Alergia conhecida ou história de reação adversa grave a vacinas, como anafilaxia, urticária ou dificuldade respiratória.
• Aguda ou crônica, hematológica, pulmonar, cardiovascular, renal hepática e/ou outra anormalidade funcional clinicamente significativa que possa comprometer a saúde e a segurança do participante, conforme determinado pelo investigador com base no histórico médico, exame físico, valores laboratoriais e/ou estudos diagnósticos. Se necessário e apropriado. a determinação final relacionada à elegibilidade do estudo antes da administração da primeira vacina será documentada pelo PI e pelos Subinvestigadores em consulta com um especialista.
• Uma doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, conforme determinado pelo investigador a partir do histórico médico, exame físico e/ou prontuário médico.
• Doença autoimune anterior ou atualmente ativa que requer tratamento com imunossupressão. Isto inclui doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, vasculite sistêmica, esclerodermia, psoríase, esclerose múltipla, anemia hemolítica, trombocitopenia imunomediada, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, sarcoidose ou outra doença reumatológica ou qualquer outra doença médica. condição ou uso de medicamentos (por exemplo, corticosteróides) que podem dificultar a conclusão completa do tratamento ou a geração de uma resposta imunológica às vacinas. No caso de asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica, é aceitável tomar corticosteróides inalados que não requeiram corticosteróides sistêmicos diários. Além disso, serão permitidos esteróides de ação local (tópicos, inalados ou intra-articulares). Pacientes em uso de esteróides intermitentes ou de curta duração serão permitidos se a dose não exceder 4 mg de dexametasona (ou equivalente) por dia por> 7 dias consecutivos. A pré-medicação para quimioterapia não se aplica a este critério e pode ser administrada de acordo com a prática do SOC. Quaisquer pacientes que recebem esteróides devem ser discutidos com o PI para determinar se são elegíveis.
• Grávida e/ou amamentando.
• Status HIV positivo conhecido.
• História de teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) e/ou resultado positivo de anticorpo contra hepatite C com ácido ribonucleico (RNA) detectável do vírus da hepatite C (HCV), indicando infecção aguda ou crônica.

Critérios de inclusão da etapa 1:

• Resultado positivo de ctDNA conforme identificado por Signatera.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%).
• Ressecção cirúrgica completa do MIBC (R0).
• Recuperação total da cistectomia e inscrição dentro de 52 semanas após a cistectomia.

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

  • WBC ≥ 1,5 K/cum
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 K/cumm
  • Plaquetas ≥ 50 K/cum
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Depuração de creatinina > 30 mL/min por Cockcroft-Gault
• Os efeitos das vacinas contra o câncer personalizadas com peptídeos longos sintéticos, Hiltonol e nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses após a conclusão das intervenções do estudo e/ou terapia SOC com nivolumabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo ou se um homem suspeitar que é pai de um filho, deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar duas formas de contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Prevê-se que os pacientes serão tratados com terapia adjuvante com nivolumabe durante a terapia com vacina personalizada. É digno de nota que a terapia adjuvante com nivolumabe é considerada padrão de tratamento nesta população de pacientes. Nenhuma terapia experimental simultânea fora deste protocolo é permitida.

Critérios de exclusão da etapa 1:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > Grau 1), com exceção de alopecia. Para a inscrição na Etapa 1, o paciente deve ter concluído todos os tratamentos anteriores contra o câncer> 28 dias antes da administração da vacina, com exceção do nivolumabe adjuvante. Nenhuma terapia experimental simultânea é permitida.
• História de tratamento imuno-oncológico para MIBC no cenário neoadjuvante. (Prevê-se que os pacientes serão tratados com nivolumabe adjuvante de acordo com o SOC atual e isso é permitido).
• Malignidade anterior ou concomitante cuja história natural tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante que NÃO atendem a essa definição são elegíveis para este estudo por discussão com o PI.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Vacina viva administrada 30 dias antes da inscrição.
• Alergia conhecida ou história de reação adversa grave a vacinas, como anafilaxia, urticária ou dificuldade respiratória.
• Imunodeficiência, terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 30 dias após a inscrição.
• Doença autoimune ativa (excluindo diabetes mellitus e/ou vitiligo), órgão sólido ou transplante alogênico de medula óssea ou outras contraindicações conhecidas para receber imunoterapia.
• Hipersensibilidade grave (grau ≳ 3) aos inibidores de checkpoint e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Aguda ou crônica, hematológica, pulmonar, cardiovascular, renal hepática e/ou outra anormalidade funcional clinicamente significativa que possa comprometer a saúde e a segurança do participante, conforme determinado pelo investigador com base no histórico médico, exame físico, valores laboratoriais e/ou estudos diagnósticos. Se necessário e apropriado. a determinação final relacionada à elegibilidade do estudo antes da administração da primeira vacina será documentada pelo PI e pelos Subinvestigadores em consulta com um especialista.
• Uma doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, conforme determinado pelo investigador a partir do histórico médico, exame físico e/ou prontuário médico.
• Pneumonite atual, história de pneumonite (não infecciosa) que requer esteróides ou história de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa.
• Teste de tuberculose ativo nos 3 meses anteriores ao início do tratamento.
• Grávida e/ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro/urina negativo dentro de 14 dias após a entrada no estudo.