Gepersonaliseerde kankervaccinstrategie (PCV) bij patiënten met solide tumoren en moleculaire restziekten

Stap 0 Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Histologisch bevestigde spierinvasieve blaaskanker (MIBC).
• Patiënten met carcinomen die gemengde histologieën vertonen, moeten een dominant translationeel celpatroon hebben.
• Classificatie van tumoren, klieren, metastasen (TNM) (gebaseerd op de Cancer Staging Manual van de American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8e ed.) bij pathologisch onderzoek van chirurgisch resectiespecimen als volgt: pT2-4aN0M0 of pT0-4aN+M0
• Beschikbaarheid van een ctDNA-rapport dat is gebaseerd op tumorweefselspecimen en gematcht bloed.
• Radiologische bevestiging (door conventionele beeldvorming) van de afwezigheid van resterende ziekte en de afwezigheid van metastase, niet meer dan 28 dagen vóór inschrijving.
• Vermogen om een ​​door de IRB goedgekeurd document met schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven.

Stap 0 uitsluitingscriteria:

• Het ontvangen van andere onderzoeksagentia, of van plan zijn om andere onderzoeksagentia te ontvangen als onderdeel van neoadjuvante therapie.
• Bekende allergie of een voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op vaccins, zoals anafylaxie, netelroos of ademhalingsmoeilijkheden.
• Acute of chronische, klinisch significante hematologische, long-, cardiovasculaire, hepatische nier- en/of andere functionele afwijkingen die de gezondheid en veiligheid van de deelnemer in gevaar kunnen brengen, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumwaarden en/of diagnostische onderzoeken. Indien nodig en passend. de definitieve vaststelling met betrekking tot de geschiktheid voor onderzoek voorafgaand aan de toediening van het eerste vaccin zal worden gedocumenteerd door zowel de PI als de subonderzoekers, in overleg met een specialist.
• Een psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van de medische geschiedenis, het lichamelijk onderzoek en/of het medisch dossier.
• Eerdere of momenteel actieve auto-immuunziekte waarvoor behandeling met immunosuppressie vereist is. Dit omvat inflammatoire darmziekten, colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, systemische vasculitis, sclerodermie, psoriasis, multiple sclerose, hemolytische anemie, immuungemedieerde trombocytopenie, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, het syndroom van Sjögren, sarcoïdose of andere reumatologische aandoeningen of andere medische aandoeningen. aandoening of gebruik van medicijnen (bijvoorbeeld corticosteroïden) die het voor de patiënt moeilijk kunnen maken om de volledige behandelingskuur te voltooien of om een ​​immuunrespons op vaccins te genereren. In het geval van astma of chronische obstructieve longziekte is het gebruik van inhalatiecorticosteroïden waarvoor geen dagelijkse systemische corticosteroïden nodig zijn aanvaardbaar. Bovendien zijn lokaal werkende steroïden (topisch, geïnhaleerd of intra-articulair) toegestaan. Patiënten die intermitterende of kortdurende steroïden gebruiken, mogen dit doen als de dosis niet hoger is dan 4 mg dexamethason (of equivalent) per dag gedurende > 7 opeenvolgende dagen. Premedicatie voor chemotherapie is niet van toepassing op dit criterium en mag worden toegediend volgens de SOC-praktijk. Alle patiënten die steroïden krijgen, moeten met de PI worden besproken om te bepalen of ze hiervoor in aanmerking komen.
• Zwanger en/of borstvoeding gevend.
• Bekende HIV-positieve status.
• Geschiedenis van een positieve test op oppervlakteantigeen (HBsAg) van het Hepatitis B-virus en/of positief resultaat van Hepatitis C-antilichamen met detecteerbaar ribonucleïnezuur (RNA) van het hepatitis C-virus (HCV), wat wijst op een acute of chronische infectie.

Stap 1 Inclusiecriteria:

• ctDNA positief resultaat zoals geïdentificeerd door Signatera.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%).
• Volledige chirurgische resectie van MIBC (R0).
• Volledig herstel van cystectomie en inschrijving binnen 52 weken na cystectomie.

• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • WBC ≥ 1,5 K/cum
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 K/cumm
  • Bloedplaatjes ≥ 50 K/cumm
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinineklaring > 30 ml/min volgens Cockcroft-Gault
• De effecten van gepersonaliseerde kankervaccins met synthetische lange peptiden, Hiltonol en nivolumab, op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voordat zij aan het onderzoek deelnemen, gedurende de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden na voltooiing van de onderzoeksinterventies en/of de SOC-behandeling met nivolumab. Mocht een vrouw tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, of mocht een man vermoeden dat hij een kind heeft verwekt, dan moet zij/hij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van twee vormen van adequate anticonceptie vóór deelname aan de studie, tijdens de duur van de deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na voltooiing van de studie. Mocht een vrouw tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan moet zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Verwacht wordt dat patiënten behandeld zullen worden met adjuvante behandeling met nivolumab tijdens gepersonaliseerde vaccintherapie. Merk op dat adjuvante behandeling met nivolumab in deze patiëntenpopulatie als standaardbehandeling wordt beschouwd. Er zijn geen gelijktijdige onderzoekstherapieën buiten dit protocol toegestaan.

Stap 1 Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia. Voor stap 1-inschrijving moet de patiënt alle eerdere kankerbehandelingen > 28 dagen voorafgaand aan de vaccintoediening hebben voltooid, met uitzondering van adjuvant nivolumab. Er zijn geen gelijktijdige onderzoekstherapieën toegestaan.
• Geschiedenis van immuno-oncologische behandeling voor MIBC in de neoadjuvante setting. (Er wordt verwacht dat patiënten zullen worden behandeld met adjuvans nivolumab volgens de huidige SOC en dit is toegestaan).
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijke beloop de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit die NIET aan deze definitie voldoen, komen in aanmerking voor dit onderzoek na overleg met de PI.
• Er worden momenteel geen andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Levend vaccin toegediend binnen 30 dagen vóór inschrijving.
• Bekende allergie of een voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op vaccins, zoals anafylaxie, netelroos of ademhalingsmoeilijkheden.
• Immunodeficiëntie, systemische behandeling met steroïden of enige andere immunosuppressieve therapie binnen 30 dagen na inschrijving.
• Actieve auto-immuunziekte (exclusief diabetes mellitus en/of vitiligo), solide orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie, of andere bekende contra-indicaties voor het ontvangen van immunotherapie.
• Ernstige overgevoeligheid (graad ≳ 3) voor checkpointremmers en/of één van de hulpstoffen.
• Acute of chronische, klinisch significante hematologische, long-, cardiovasculaire, hepatische nier- en/of andere functionele afwijkingen die de gezondheid en veiligheid van de deelnemer in gevaar kunnen brengen, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumwaarden en/of diagnostische onderzoeken. Indien nodig en passend. de definitieve vaststelling met betrekking tot de geschiktheid voor onderzoek voorafgaand aan de toediening van het eerste vaccin zal worden gedocumenteerd door zowel de PI als de subonderzoekers, in overleg met een specialist.
• Een psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van de medische geschiedenis, het lichamelijk onderzoek en/of het medisch dossier.
• Huidige pneumonitis, een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, of een voorgeschiedenis van klinisch significante interstitiële longziekte.
• Actieve tuberculosetest binnen 3 maanden vóór aanvang van de behandeling.
• Zwanger en/of borstvoeding gevend. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve serum-/urinezwangerschapstest ondergaan.