Strategia spersonalizowanej szczepionki przeciwnowotworowej (PCV) u pacjentów z guzami litymi i molekularną chorobą resztkową

Kryteria włączenia kroku 0:

• Wiek ≥ 18 lat.
• Histologicznie potwierdzony rak pęcherza moczowego naciekający mięśnie (MIBC).
• Pacjenci z nowotworami wykazującymi mieszaną histologię muszą mieć dominujący translacyjny wzór komórek.
• Klasyfikacja guzów, węzłów, przerzutów (TNM) (w oparciu o podręcznik oceny stopnia zaawansowania raka Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC), wyd. 8) podczas badania patologicznego próbki po resekcji chirurgicznej w następujący sposób: pT2-4aN0M0 lub pT0-4aN+M0
• Dostępność raportu ctDNA opartego na próbce tkanki nowotworowej i dopasowanej krwi.
• Potwierdzenie radiologiczne (za pomocą konwencjonalnego obrazowania) braku choroby resztkowej i braku przerzutów nie później niż 28 dni przed włączeniem do badania.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisywać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania.

Kryteria wykluczenia kroku 0:

• Otrzymujesz jakiekolwiek inne badane leki lub planujesz otrzymać inne badane leki w ramach terapii neoadjuwantowej.
• Znana alergia lub ciężka reakcja niepożądana na szczepionki w wywiadzie, taka jak anafilaksja, pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
• Ostra lub przewlekła, istotna klinicznie nieprawidłowość hematologiczna, płucna, sercowo-naczyniowa, wątrobowa, nerkowa i/lub inna nieprawidłowość czynnościowa, która może zagrozić zdrowiu i bezpieczeństwu uczestnika, jak ustali badacz na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, wyników badań laboratoryjnych i/lub badania diagnostyczne. Jeśli jest to potrzebne i właściwe. ostateczne ustalenie dotyczące kwalifikowalności do badania przed podaniem pierwszej szczepionki zostanie udokumentowane zarówno przez kierownika badania, jak i podwykonawców w porozumieniu ze specjalistą.
• Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która ograniczałaby przestrzeganie wymogów badania określonych przez badacza na podstawie historii choroby, badania fizykalnego i/lub dokumentacji medycznej.
• Przebyta lub obecnie aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego. Obejmuje to nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, chorobę Leśniowskiego-Crohna, układowe zapalenie naczyń, twardzinę, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, niedokrwistość hemolityczną, trombocytopenię o podłożu immunologicznym, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, sarkoidozę lub inną chorobę reumatologiczną lub jakąkolwiek inną chorobę medyczną. stan zdrowia lub stosowanie leków (np. kortykosteroidów), które mogą utrudniać pacjentowi ukończenie pełnego cyklu leczenia lub wytworzenie odpowiedzi immunologicznej na szczepionki. W przypadku astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc dopuszczalne jest przyjmowanie kortykosteroidów wziewnych niewymagających codziennego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowo. Dodatkowo dozwolone będą miejscowo działające steroidy (miejscowe, wziewne lub dostawowe). Pacjenci przyjmujący sporadycznie lub krótkotrwałe steroidy będą dopuszczeni do leczenia, jeśli dawka nie przekracza 4 mg deksametazonu (lub jego odpowiednika) na dobę przez > 7 kolejnych dni. Premedykacja przed chemioterapią nie ma zastosowania do tego kryterium i może być stosowana zgodnie z praktyką SOC. Każdy pacjent otrzymujący sterydy powinien zostać omówiony z PI w celu ustalenia, czy kwalifikuje się do leczenia.
• Ciąża i/lub karmienie piersią.
• Znany status nosiciela wirusa HIV.
• Historia dodatniego wyniku testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C z wykrywalnym kwasem rybonukleinowym (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wskazującym na ostrą lub przewlekłą infekcję.

Krok 1 Kryteria włączenia:

• Dodatni wynik ctDNA zidentyfikowany przez Signatera.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1 (Karnofsky'ego ≥ 60%).
• Całkowita resekcja chirurgiczna MIBC (R0).
• Pełny powrót do zdrowia po cystektomii i włączenie do badania w ciągu 52 tygodni po cystektomii.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów zdefiniowana poniżej:

  • WBC ≥ 1,5 K/m
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 K/cumm
  • Płytki krwi ≥ 50 K/cumm
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Klirens kreatyniny > 30 ml/min według Cockcrofta-Gaulta
• Wpływ syntetycznych, spersonalizowanych szczepionek przeciwnowotworowych o długich peptydach, Hiltonolu i niwolumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas jego udziału i przez 5 miesięcy po zakończeniu interwencji objętych badaniem i/lub leczenia niwolumabem SOC. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, lub jeśli mężczyzna podejrzewa, że ​​jest ojcem dziecka, musi natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas jego trwania i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Przewiduje się, że pacjenci będą leczeni uzupełniającą terapią niwolumabem w ramach spersonalizowanej terapii szczepionkowej. Warto zauważyć, że w tej populacji pacjentów terapia uzupełniająca niwolumabem jest uważana za standardową metodę leczenia. Nie są dozwolone żadne jednoczesne terapie eksperymentalne wykraczające poza niniejszy protokół.

Krok 1 Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy nie ustąpili po wystąpieniu działań niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. z toksycznością resztkową > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia. Aby móc włączyć się do Etapu 1, pacjent musi zakończyć wszystkie wcześniejsze leki przeciwnowotworowe > 28 dni przed podaniem szczepionki, z wyjątkiem niwolumabu jako adiuwanta. Niedozwolone jest jednoczesne stosowanie terapii eksperymentalnych.
• Historia leczenia immunoonkologicznego MIBC w leczeniu neoadjuwantowym. (Przewiduje się, że pacjenci będą leczeni uzupełniająco niwolumabem zgodnie z bieżącymi SOC i jest to dozwolone).
• Występujący lub współistniejący nowotwór złośliwy, którego historia naturalna może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, który NIE spełnia tej definicji, kwalifikują się do tego badania po konsultacji z PI.
• Obecnie otrzymujemy innych agentów badawczych.
• Żywa szczepionka podana w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• Znana alergia lub ciężka reakcja niepożądana na szczepionki w wywiadzie, taka jak anafilaksja, pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
• Niedobór odporności, ogólnoustrojowa terapia steroidami lub jakakolwiek inna terapia immunosupresyjna w ciągu 30 dni od włączenia.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna (z wyjątkiem cukrzycy i/lub bielactwa nabytego), przeszczep narządu litego lub allogeniczny szpik kostny lub inne znane przeciwwskazania do otrzymania immunoterapii.
• Ciężka nadwrażliwość (stopień ≳ 3) na inhibitory punktów kontrolnych i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ostra lub przewlekła, istotna klinicznie nieprawidłowość hematologiczna, płucna, sercowo-naczyniowa, wątrobowa, nerkowa i/lub inna nieprawidłowość czynnościowa, która może zagrozić zdrowiu i bezpieczeństwu uczestnika, jak ustali badacz na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, wyników badań laboratoryjnych i/lub badania diagnostyczne. Jeśli jest to potrzebne i właściwe. ostateczne ustalenie dotyczące kwalifikowalności do badania przed podaniem pierwszej szczepionki zostanie udokumentowane zarówno przez kierownika badania, jak i podwykonawców w porozumieniu ze specjalistą.
• Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która ograniczałaby przestrzeganie wymogów badania, jak ustali badacz na podstawie historii choroby, badania fizykalnego i/lub dokumentacji medycznej.
• Obecne zapalenie płuc, (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów w wywiadzie lub istotna klinicznie śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie.
• Test na aktywną gruźlicę w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy/moczu w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.