Стратегия персонализированной противораковой вакцины (ПКВ) у пациентов с солидными опухолями и молекулярными остаточными заболеваниями

Шаг 0. Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет.
• Гистологически подтвержденный мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП).
• Пациенты с карциномами смешанной гистологии должны иметь доминирующий паттерн трансляционных клеток.
• Классификация опухолей, узлов, метастазов (TNM) (на основе Руководства по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 8-е изд.) при патологоанатомическом исследовании образца хирургической резекции следующим образом: pT2-4aN0M0 или pT0-4aN+M0
• Наличие отчета о ктДНК, основанного на образце опухолевой ткани и соответствующей крови.
• Рентгенологическое подтверждение (путем обычной визуализации) отсутствия остаточного заболевания и отсутствия метастазов не более чем за 28 дней до включения в исследование.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия. Юридически уполномоченные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования.

Шаг 0. Критерии исключения:

• Прием любых других исследуемых агентов или планирование приема других исследуемых агентов в рамках неоадъювантной терапии.
• Известная аллергия или серьезные побочные реакции на вакцины в анамнезе, такие как анафилаксия, крапивница или затрудненное дыхание.
• Острые или хронические, клинически значимые гематологические, легочные, сердечно-сосудистые, печеночно-почечные и/или другие функциональные нарушения, которые могут поставить под угрозу здоровье и безопасность участника, как установлено исследователем на основании истории болезни, физического осмотра, лабораторных показателей и/или диагностические исследования. Если это необходимо и целесообразно. Окончательное решение, связанное с правомочностью участия в исследовании до введения первой вакцины, будет документировано как исследователем, так и субисследователями после консультации со специалистом.
• Психиатрическое заболевание или социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, как это определено исследователем на основании истории болезни, физического осмотра и/или медицинской документации.
• Предшествующее или активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения с помощью иммуносупрессии. Сюда входят воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, системный васкулит, склеродермия, псориаз, рассеянный склероз, гемолитическая анемия, иммуноопосредованная тромбоцитопения, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, саркоидоз или другие ревматологические заболевания или любые другие медицинские заболевания. состояние или использование лекарств (например, кортикостероидов), которые могут затруднить пациенту завершение полного курса лечения или создание иммунного ответа на вакцины. В случае астмы или хронической обструктивной болезни легких допустим прием ингаляционных кортикостероидов, не требующий ежедневного системного применения кортикостероидов. Кроме того, разрешено применение стероидов местного действия (местных, ингаляционных или внутрисуставных). Пациенты, принимающие стероиды периодически или короткими курсами, будут допущены, если доза не превышает 4 мг дексаметазона (или его эквивалента) в день в течение > 7 дней подряд. Премедикация для химиотерапии не применима к этому критерию и может проводиться в соответствии с практикой SOC. Любые пациенты, получающие стероиды, должны быть обсуждены с ИП, чтобы определить, имеют ли они на это право.
• Беременность и/или кормление грудью.
• Известный ВИЧ-положительный статус.
• В анамнезе положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и/или положительный результат на антитела к гепатиту С с обнаруживаемой рибонуклеиновой кислотой (РНК) вируса гепатита С (ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.

Шаг 1. Критерии включения:

• Положительный результат по цтДНК, выявленный Signatera.
• Статус работоспособности по ECOG ≤ 1 (Карновский ≥ 60%).
• Полная хирургическая резекция ММРМЖ (R0).
• Полное восстановление после цистэктомии и включение в исследование в течение 52 недель после цистэктомии.

• Адекватная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • WBC ≥ 1,5 К/кумм
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 К/кумм
  • Тромбоциты ≥ 50 К/кумм
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤ 3,0 x IULN
  • Клиренс креатинина > 30 мл/мин по Кокрофту-Голту
• Влияние синтетических персонализированных противораковых вакцин с длинными пептидами, Хилтонола и ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после завершения вмешательств в рамках исследования и/или терапии SOC ниволумабом. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, или если мужчина заподозрит, что стал отцом ребенка, он/она должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать две формы адекватной контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения исследования. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Ожидается, что пациенты будут получать адъювантную терапию ниволумабом во время персонализированной вакцинотерапии. Следует отметить, что адъювантная терапия ниволумабом считается стандартом лечения этой группы пациентов. Никакие параллельные исследовательские методы лечения за пределами этого протокола не допускаются.

Шаг 1. Критерии исключения:

• Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют резидуальную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции. Для регистрации на этапе 1 пациент должен пройти все предшествующие противораковые курсы лечения за > 28 дней до введения вакцины, за исключением адъювантного ниволумаба. Одновременная исследовательская терапия не допускается.
• История иммуноонкологического лечения ММРМЖ в неоадъювантных условиях. (Ожидается, что пациентов будут лечить адъювантным ниволумабом в соответствии с действующим SOC, и это разрешено).
• Предшествующее или сопутствующее злокачественное заболевание, естественное течение которого может повлиять на оценку безопасности или эффективности схемы исследования. Пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, которые НЕ соответствуют этому определению, имеют право на участие в этом исследовании после обсуждения с ИП.
• В настоящее время получает любые другие следственные агенты.
• Живая вакцина, введенная в течение 30 дней до включения в список.
• Известная аллергия или серьезные побочные реакции на вакцины в анамнезе, такие как анафилаксия, крапивница или затрудненное дыхание.
• Иммунодефицит, системная стероидная терапия или любая другая иммуносупрессивная терапия в течение 30 дней после включения.
• Активное аутоиммунное заболевание (исключая сахарный диабет и/или витилиго), трансплантация паренхиматозных органов или аллогенная трансплантация костного мозга или другие известные противопоказания к приему иммунотерапии.
• Тяжелая гиперчувствительность (степень ≳ 3) к ингибиторам контрольных точек и/или любому из их вспомогательных веществ.
• Острые или хронические, клинически значимые гематологические, легочные, сердечно-сосудистые, печеночно-почечные и/или другие функциональные нарушения, которые могут поставить под угрозу здоровье и безопасность участника, как установлено исследователем на основании истории болезни, физического осмотра, лабораторных показателей и/или диагностические исследования. Если это необходимо и целесообразно. Окончательное решение, связанное с правомочностью участия в исследовании до введения первой вакцины, будет документировано как исследователем, так и субисследователями после консультации со специалистом.
• Психиатрическое заболевание или социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, как установлено исследователем на основании истории болезни, физического осмотра и/или медицинской документации.
• Текущий пневмонит, (неинфекционный) пневмонит в анамнезе, требующий применения стероидов, или клинически значимое интерстициальное заболевание легких в анамнезе.
• Тест на активный туберкулез в течение 3 месяцев до начала лечения.
• Беременность и/или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке/моче в течение 14 дней после включения в исследование.