Strategie zur personalisierten Krebsimpfung (PCV) bei Patienten mit soliden Tumoren und molekularen Resterkrankungen

Einschlusskriterien für Schritt 0:

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Histologisch bestätigter muskelinvasiver Blasenkrebs (MIBC).
• Patienten mit Karzinomen mit gemischter Histologie müssen ein dominantes translatorisches Zellmuster aufweisen.
• Klassifizierung von Tumoren, Knoten und Metastasen (TNM) (basierend auf dem Cancer Staging Manual des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Auflage) bei pathologischer Untersuchung chirurgischer Resektionsproben wie folgt: pT2-4aN0M0 oder pT0-4aN+M0
• Verfügbarkeit eines ctDNA-Berichts, der auf einer Tumorgewebeprobe und passendem Blut basiert.
• Radiologische Bestätigung (durch konventionelle Bildgebung) des Fehlens einer Resterkrankung und des Fehlens von Metastasen nicht mehr als 28 Tage vor der Einschreibung.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer eine Einverständniserklärung unterzeichnen und erteilen.

Ausschlusskriterien für Schritt 0:

• Sie erhalten andere Prüfpräparate oder planen, im Rahmen einer neoadjuvanten Therapie weitere Prüfpräparate zu erhalten.
• Bekannte Allergie oder schwerwiegende Nebenwirkungen von Impfstoffen in der Vorgeschichte wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Akute oder chronische, klinisch signifikante hämatologische, pulmonale, kardiovaskuläre, hepatische, renale und/oder andere funktionelle Anomalien, die die Gesundheit und Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnten, wie vom Prüfer auf der Grundlage der Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung, Laborwerte und/oder festgestellt diagnostische Studien. Wenn nötig und angemessen. Die endgültige Entscheidung in Bezug auf die Studienberechtigung vor der Verabreichung des ersten Impfstoffs wird sowohl vom PI als auch von den Unterprüfern in Absprache mit einem Spezialisten dokumentiert.
• Eine psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, wie vom Prüfer anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung und/oder der Krankenakte festgestellt.
• Frühere oder derzeit aktive Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit Immunsuppression erfordert. Dazu gehören entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, systemische Vaskulitis, Sklerodermie, Psoriasis, Multiple Sklerose, hämolytische Anämie, immunvermittelte Thrombozytopenie, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose oder andere rheumatologische Erkrankungen oder andere medizinische Erkrankungen Zustand oder Einnahme von Medikamenten (z. B. Kortikosteroide), die es dem Patienten erschweren könnten, die gesamte Behandlungsdauer abzuschließen oder eine Immunantwort auf Impfstoffe auszulösen. Bei Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ist die Einnahme inhalativer Kortikosteroide akzeptabel, die keine tägliche systemische Kortikosteroidgabe erfordert. Darüber hinaus sind lokal wirkende Steroide (topisch, inhalativ oder intraartikulär) zulässig. Patienten, die intermittierende oder kurzzeitige Steroide einnehmen, werden zugelassen, wenn die Dosis 4 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag an > 7 aufeinanderfolgenden Tagen nicht überschreitet. Eine Prämedikation für eine Chemotherapie gilt nicht für dieses Kriterium und kann gemäß der SOC-Praxis verabreicht werden. Alle Patienten, die Steroide erhalten, sollten mit dem PI besprochen werden, um festzustellen, ob sie geeignet sind.
• Schwanger und/oder stillend.
• Bekannter HIV-positiver Status.
• Vorgeschichte eines positiven Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder eines positiven Hepatitis-C-Antikörperergebnisses mit nachweisbarer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.

Einschlusskriterien für Schritt 1:

• ctDNA-positives Ergebnis, wie von Signatera identifiziert.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Vollständige chirurgische Resektion des MIBC (R0).
• Vollständige Genesung von der Zystektomie und Einschreibung innerhalb von 52 Wochen nach der Zystektomie.

• Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

  • WBC ≥ 1,5 K/cumm
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 K/cumm
  • Thrombozyten ≥ 50 K/cumm
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach Cockcroft-Gault
• Die Auswirkungen der personalisierten Krebsimpfstoffe mit synthetischen langen Peptiden, Hiltonol und Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate nach Abschluss der Studieninterventionen und/oder der SOC-Nivolumab-Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, oder sollte ein Mann vermuten, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er/sie unverzüglich seinen behandelnden Arzt informieren.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Studie zwei Formen der angemessenen Empfängnisverhütung anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Es wird erwartet, dass Patienten im Rahmen einer personalisierten Impfstofftherapie mit einer adjuvanten Nivolumab-Therapie behandelt werden. Bemerkenswert ist, dass die adjuvante Nivolumab-Therapie bei dieser Patientengruppe als Standardbehandlung gilt. Es sind keine gleichzeitigen Prüftherapien außerhalb dieses Protokolls zulässig.

Ausschlusskriterien für Schritt 1:

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie. Für die Aufnahme in Schritt 1 muss der Patient alle vorherigen Krebsbehandlungen > 28 Tage vor der Impfstoffverabreichung abgeschlossen haben, mit Ausnahme von adjuvantem Nivolumab. Es sind keine gleichzeitigen Prüftherapien zulässig.
• Geschichte der immunonkologischen Behandlung von MIBC im neoadjuvanten Setting. (Es wird erwartet, dass Patienten gemäß der aktuellen SOC mit adjuvantem Nivolumab behandelt werden, und dies ist zulässig.)
• Frühere oder gleichzeitige Malignität, deren natürliche Vorgeschichte das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen. Patienten mit früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankungen, die NICHT dieser Definition entsprechen, sind nach Rücksprache mit dem PI für diese Studie geeignet.
• Derzeit werden keine weiteren Ermittlungsbeamten empfangen.
• Lebendimpfstoff, der innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung verabreicht wird.
• Bekannte Allergie oder schwerwiegende Nebenwirkungen von Impfstoffen in der Vorgeschichte wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Immunschwäche, systemische Steroidtherapie oder eine andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung.
• Aktive Autoimmunerkrankung (ausgenommen Diabetes mellitus und/oder Vitiligo), solide Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation oder andere bekannte Kontraindikationen für eine Immuntherapie.
• Schwere Überempfindlichkeit (Grad ≳ 3) gegenüber Checkpoint-Inhibitoren und/oder einem ihrer Hilfsstoffe.
• Akute oder chronische, klinisch signifikante hämatologische, pulmonale, kardiovaskuläre, hepatische, renale und/oder andere funktionelle Anomalien, die die Gesundheit und Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnten, wie vom Prüfer auf der Grundlage der Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung, Laborwerte und/oder festgestellt diagnostische Studien. Wenn nötig und angemessen. Die endgültige Entscheidung in Bezug auf die Studienberechtigung vor der Verabreichung des ersten Impfstoffs wird sowohl vom PI als auch von den Unterprüfern in Absprache mit einem Spezialisten dokumentiert.
• Eine psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, wie vom Prüfer anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung und/oder der Krankenakte festgestellt.
• Aktuelle Pneumonitis, eine Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erfordert, oder eine Vorgeschichte einer klinisch signifikanten interstitiellen Lungenerkrankung.
• Aktiver Tuberkulosetest innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn.
• Schwanger und/oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn ein negativer Serum-/Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.