Strategia personalizzata di vaccino antitumorale (PCV) in pazienti con tumori solidi e malattia molecolare residua

Criteri di inclusione della fase 0:

• Età ≥ 18 anni.
• Carcinoma della vescica muscolo-invasivo (MIBC) confermato istologicamente.
• I pazienti con carcinomi che mostrano istologie miste devono avere un modello cellulare traslazionale dominante.
• Classificazione di tumori, linfonodi e metastasi (TNM) (basata sul Cancer Staging Manual 8th ed. dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC)) all'esame patologico del campione di resezione chirurgica come segue: pT2-4aN0M0 o pT0-4aN+M0
• Disponibilità di un report del ctDNA basato sul campione di tessuto tumorale e sul sangue corrispondente.
• Conferma radiologica (mediante imaging convenzionale) dell'assenza di malattia residua e dell'assenza di metastasi non più di 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio.

Criteri di esclusione della fase 0:

• Ricevere altri agenti sperimentali o pianificare di ricevere altri agenti sperimentali come parte della terapia neoadiuvante.
• Allergia nota o storia di gravi reazioni avverse ai vaccini come anafilassi, orticaria o difficoltà respiratoria.
• Anomalie ematologiche, polmonari, cardiovascolari, epatiche renali acute o croniche, clinicamente significative e/o altre anomalie funzionali che potrebbero mettere a repentaglio la salute e la sicurezza del partecipante come determinato dallo sperimentatore sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei valori di laboratorio e/o studi diagnostici. Se necessario e appropriato. la determinazione finale relativa all'idoneità allo studio prima della somministrazione del primo vaccino sarà documentata sia dal PI che dai sub-ricercatori in consultazione con uno specialista.
• Una malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio come determinato dallo sperimentatore dall'anamnesi, dall'esame fisico e/o dalla cartella clinica.
• Malattia autoimmune precedente o attualmente attiva che richiede la gestione con immunosoppressione. Ciò include la malattia infiammatoria intestinale, la colite ulcerosa, il morbo di Crohn, la vasculite sistemica, la sclerodermia, la psoriasi, la sclerosi multipla, l'anemia emolitica, la trombocitopenia immunomediata, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjögren, la sarcoidosi o altre malattie reumatologiche o qualsiasi altra malattia medica condizione o uso di farmaci (ad esempio corticosteroidi) che potrebbero rendere difficile per il paziente completare l’intero ciclo di trattamenti o generare una risposta immunitaria ai vaccini. In caso di asma o di malattia polmonare cronica ostruttiva è accettabile l'assunzione di corticosteroidi inalatori che non richiedono corticosteroidi sistemici giornalieri. Inoltre, saranno consentiti steroidi ad azione locale (topica, inalatoria o intraarticolare). I pazienti che assumono steroidi intermittenti o a ciclo breve saranno ammessi se la dose non supera i 4 mg di desametasone (o equivalente) al giorno per > 7 giorni consecutivi. La premedicazione per la chemioterapia non si applica a questo criterio e può essere somministrata secondo la pratica del SOC. Tutti i pazienti che ricevono steroidi dovrebbero essere discussi con il PI per determinare se sono idonei.
• In gravidanza e/o allattamento.
• Stato noto di positività all'HIV.
• Anamnesi di test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) e/o risultato positivo per gli anticorpi dell'epatite C con acido ribonucleico (RNA) rilevabile del virus dell'epatite C (HCV) che indica un'infezione acuta o cronica.

Criteri di inclusione della fase 1:

• Risultato positivo per il ctDNA identificato da Signatera.
• Performance status ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%).
• Resezione chirurgica completa del MIBC (R0).
• Recupero completo dalla cistectomia e arruolamento entro 52 settimane dalla cistectomia.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definita di seguito:

  • WBC ≥ 1,5 K/mc
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 K/cumm
  • Piastrine ≥ 50 K/mc
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Clearance della creatinina > 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault
• Gli effetti dei vaccini antitumorali sintetici personalizzati con peptidi lunghi, Hiltonol e nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo il completamento degli interventi dello studio e/o della terapia con nivolumab SOC. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre partecipa a questo studio o se un uomo sospettasse di aver generato un figlio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento dello studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Si prevede che i pazienti verranno trattati con terapia adiuvante nivolumab durante la terapia vaccinale personalizzata. Da notare che la terapia adiuvante con nivolumab è considerata lo standard di cura in questa popolazione di pazienti. Non sono consentite terapie sperimentali concomitanti al di fuori di questo protocollo.

Criteri di esclusione della fase 1:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia. Per l'arruolamento alla Fase 1 il paziente deve aver completato tutti i precedenti trattamenti antitumorali > 28 giorni prima della somministrazione del vaccino ad eccezione di nivolumab adiuvante. Non sono consentite terapie sperimentali concomitanti.
• Storia del trattamento immuno-oncologico per MIBC in ambito neoadiuvante. (Si prevede che i pazienti saranno trattati con nivolumab adiuvante come da SOC attuale e ciò è consentito).
• Tumori maligni precedenti o concomitanti la cui storia naturale può potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. I pazienti con tumori maligni precedenti o concomitanti che NON soddisfano tale definizione sono idonei per questo studio previa discussione con il PI.
• Attualmente sto ricevendo altri agenti investigativi.
• Vaccino vivo somministrato entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
• Allergia nota o storia di gravi reazioni avverse ai vaccini come anafilassi, orticaria o difficoltà respiratoria.
• Immunodeficienza, terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva entro 30 giorni dall'arruolamento.
• Malattia autoimmune attiva (escluso diabete mellito e/o vitiligine), trapianto di organo solido o midollo osseo allogenico o altre controindicazioni note al trattamento con immunoterapia.
• Ipersensibilità grave (grado ≳ 3) agli inibitori del checkpoint e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Anomalie ematologiche, polmonari, cardiovascolari, epatiche renali acute o croniche, clinicamente significative e/o altre anomalie funzionali che potrebbero mettere a repentaglio la salute e la sicurezza del partecipante come determinato dallo sperimentatore sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei valori di laboratorio e/o studi diagnostici. Se necessario e appropriato. la determinazione finale relativa all'idoneità allo studio prima della somministrazione del primo vaccino sarà documentata sia dal PI che dai sub-ricercatori in consultazione con uno specialista.
• Una malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio, come determinato dallo sperimentatore dall'anamnesi, dall'esame fisico e/o dalla cartella clinica.
• Polmonite in atto, storia di polmonite (non infettiva) che richiede steroidi o storia di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa.
• Test di tubercolosi attiva entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
• In gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero/urina negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.