Traitement du cancer du sein réfractaire aux ADC avec Dato-DXd ou T-DXd : TRADE DXd (TRADE DXd)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie localement avancée ou métastatique non résécable. Les participants sans confirmation pathologique ou cytologique d'une maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases lors d'un examen physique ou d'une évaluation radiologique ; c'est-à-dire une maladie visible de la paroi thoracique ou des métastases à l'imagerie répondant aux critères radiologiques standard (c'est-à-dire des ganglions lymphatiques de plus de 1 cm dans le diamètre de l'axe court).
• Les résultats de pathologie les plus récents seront pris en compte pour l'inscription selon les tests locaux d'ER, PR et HER2 dans un environnement certifié CLIA. Les statuts ER, PR et HER2 selon les tests locaux doivent être connus avant l'inscription à l'étude.

• Les participants avec n'importe quel statut RH seront autorisés à participer à l'étude. Tous les participants doivent avoir des antécédents de cancer du sein HER2-low (déterminé dans tout échantillon de tumeur antérieur), tel que défini ci-dessous. L'échantillon de tumeur le plus récent peut être soit HER2-low, soit HER2-0 :

  • Cohortes HR-positives : expression ER et/ou PR ≥1 %
  • Cohortes HR négatives : expression ER et PR <1 %
  • Toutes les cohortes : le résultat pathologique HER2 le plus récent doit être HER2-0 ou HER2-low (c'est-à-dire qu'il ne doit pas être HER2-positif).
  • HER2-0 : IHC 0+/ISH- ou IHC 0+/ISH non testés.
  • HER2-low : IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- ou IHC 1+/ISH non testés (remarque : l'ISH peut être déterminé soit par hybridation in situ par fluorescence [FISH], soit par hybridation double in situ [DISH]) .
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Les participants doivent être prêts à subir des biopsies tissulaires de recherche (au départ avant ADC1, après 3 semaines de traitement avec ADC1, à progression sur ADC1 ou au départ avant ADC2, et à progression sur ADC2), si la tumeur est accessible en toute sécurité.
• Thérapie endocrinienne antérieure : les participantes atteintes d'un cancer du sein HR positif considérées comme candidates à une thérapie endocrinienne doivent avoir : a) progressé pendant ou dans les 12 mois suivant une thérapie endocrinienne adjuvante ou reçu au moins une ligne de thérapie endocrinienne dans un contexte métastatique, et b) reçu un inhibiteur antérieur de CDK4/6. Un traitement endocrinien antérieur ne nécessite pas de lavage.

• Chimiothérapie antérieure : les lignes de chimiothérapie antérieures autorisées dans le contexte métastatique sont spécifiées ci-dessous. Un traitement antérieur par un inhibiteur de la topoisomérase I n'est autorisé dans aucun contexte, sauf dans les cas spécifiés ci-dessous pour les cohortes ADC2. Les participants peuvent avoir arrêté toute chimiothérapie au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Toutes les toxicités liées à une chimiothérapie antérieure doivent être résolues au grade 1 ou inférieur CTCAE v5.0, sauf indication contraire dans le protocole, à l'exception de l'alopécie (tout grade autorisé) et de la neuropathie (grade 2 ou inférieur autorisé).

  • Cohortes ADC1 T-DXd : les participants doivent avoir progressé sur 0-1 lignes antérieures dans le contexte métastatique.
  • Cohortes ADC1 Dato-DXd : les participants doivent avoir progressé sur 0-1 lignes antérieures dans le contexte métastatique.
  • Cohortes ADC2 T-DXd : les participants doivent avoir progressé sur 1 à 2 lignes antérieures dans le contexte métastatique, y compris Dato-DXd (monoagent) comme traitement le plus récent. Confirmation d'une maladie évolutive documentée sur Dato-DXd (monoagent) comme traitement le plus récent est requise avant l'inscription. Aucun autre inhibiteur de la topoisomérase I n'est autorisé dans le contexte métastatique.
  • Cohortes ADC2 Dato-DXd : les participants doivent avoir progressé sur 1 à 2 lignes antérieures dans le contexte métastatique, y compris T-DXd (monoagent) comme traitement le plus récent. Confirmation d'une maladie évolutive documentée sous T-DXd (monoagent) comme traitement le plus récent est requise avant l'inscription. Aucun autre inhibiteur de la topoisomérase I n'est autorisé dans le contexte métastatique.
• Traitement biologique ou ciblé antérieur : les patients doivent avoir arrêté tout traitement biologique ou ciblé (par exemple, inhibiteur de CDK4/6) au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Toutes les toxicités liées à un traitement biologique ou ciblé antérieur doivent avoir atteint le grade 1 ou inférieur CTCAE v5.0, sauf indication contraire dans le protocole.
• Agents expérimentaux antérieurs pour le traitement du cancer : les agents expérimentaux doivent avoir été arrêtés au moins 21 jours avant le début du traitement à l'étude. Toutes les toxicités liées aux agents expérimentaux antérieurs doivent avoir atteint le grade 1 ou inférieur CTCAE v5.0, sauf indication contraire dans le protocole.
• Radiothérapie antérieure : les patients peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie. La radiothérapie doit être terminée au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude (au moins 7 jours pour le SRS), et toutes les toxicités liées à une radiothérapie antérieure doivent avoir été résolues au grade 1 ou inférieur du CTCAE v5.0, sauf indication contraire par protocole. Un sevrage de 7 jours est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.

• Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles, à condition que les critères suivants soient remplis :

  • Une maladie en dehors du SNC est présente.
  • Un SRS/SRT ou un WBRT antérieur doit être effectué ≥ 7 jours avant le début du traitement à l'étude.
  • Récupération d'une toxicité aiguë associée au traitement à ≤ CTCAE v5.0 grade 1 ou ligne de base (à l'exception de l'alopécie), sans nécessité d'augmenter les doses de corticostéroïdes au cours des 7 derniers jours.
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique du SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement, qu'il n'y a pas besoin de corticostéroïdes, et le patient est asymptomatique.
• Les participants sous bisphosphonates ou inhibiteurs du ligand RANK peuvent continuer à recevoir un traitement pendant le traitement à l'étude et peuvent également initier un traitement avec ces agents pendant l'étude si cela est cliniquement indiqué.
• Le sujet est âgé de ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-1 (Karnofsky > 60 %).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate de leurs organes et de leur moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, comme défini ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant et que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'anticoagulant.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (ou ≤ 3,0 x LSN chez les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle ou ≤ 5,0 × LSN institutionnelle pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées
  • Créatinine sérique ou plasmatique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine (telle que calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des taux de créatinine supérieurs à la LSN institutionnelle.
• Résolution de toutes les toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base, y compris les toxicités de l'ADC1 avant l'inscription à l'ADC2, sauf indication contraire dans le protocole.
• Pour les cohortes T-DXd, FEVG de base ≥ 50 % avant l'enregistrement, tel que mesuré par échocardiogramme (ou par acquisition multiple [MUGA] si un échocardiogramme ne peut pas être réalisé ou n'est pas concluant).
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Le potentiel de procréation est défini comme les participantes qui n'ont pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus).
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les partenaires féminines des participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. La contraception est nécessaire à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant toute la durée du traitement à l'étude et 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant doit être capable de comprendre et de se conformer au protocole et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Utilisation concomitante de tout autre agent expérimental ou d'étude utilisé pour traiter la tumeur maligne sous-jacente.
• Tout traitement antérieur (y compris l'ADC) contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I, sauf indication contraire dans le protocole pour les cohortes ADC2.
• Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première exposition à l'intervention de l'étude.
• Maladie cornéenne cliniquement significative.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères au trastuzumab deruxtecan ou au datopotamab deruxtecan ou à leurs ingrédients inactifs.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Maladie intercurrente ou récente incontrôlée, significative, y compris, mais sans s'y limiter, infection active, maladie systémique non maligne incontrôlée, convulsions incontrôlées ou maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude de l'avis de l'investigateur traitant.
• Antécédents de pneumopathie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle, ou en cas de suspicion de PID/pneumonite ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage. Pour les cohortes ADC2, si un participant a souffert d'une pneumopathie G1/PID avec ADC1 (par exemple, traité avec des stéroïdes) avec une résolution complète des résultats radiographiques et la possibilité de reprendre l'ADC1 dans les 12 semaines suivant l'interruption programmée sans récidive de l'ILD, le participant peut s'inscrire à l'ADC2. .
• Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, sans toutefois s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c'est-à-dire, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc. .), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (c'est-à-dire polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) et pneumonectomie complète antérieure.
• Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes).
• L'une des procédures ou conditions suivantes dans les 6 mois précédant l'inscription : pontage aorto-coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Functional Classification Grade ≥2) et accident vasculaire cérébral.

• Les personnes ayant des antécédents de deuxième tumeur maligne ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes :

  • Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont indemnes de maladie depuis au moins 3 ans ou si elles sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
  • Sont éligibles les personnes atteintes des cancers suivants qui ont été diagnostiqués et traités au cours des 3 dernières années : carcinome in situ du col de l'utérus/de la prostate, cancer superficiel de la vessie, cancer de la peau autre que le mélanome.
  • Les patients atteints d'autres cancers diagnostiqués au cours des 3 dernières années et considérés comme présentant un faible risque de récidive doivent être discutés avec le chercheur principal de l'étude pour déterminer leur éligibilité.
• Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui n’est pas bien contrôlée.
• Infection connue par le virus de l’hépatite B ou C, active ou incontrôlée.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que les tests de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
• Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer à l'étude. avis de l’investigateur traitant.
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes.