Behandlung von ADC-refraktärem Brustkrebs mit Dato-DXd oder T-DXd: TRADE DXd (TRADE DXd)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs mit inoperabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung haben. Teilnehmer ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierenden Erkrankung sollten durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung eindeutige Beweise für eine Metastasierung haben; d. h. sichtbare Brustwanderkrankungen oder Metastasen auf der Bildgebung, die den standardmäßigen radiologischen Kriterien entsprechen (d. h. Lymphknoten, die im Durchmesser der kurzen Achse größer als 1 cm sind).
• Die neuesten pathologischen Ergebnisse werden für die Einschreibung gemäß lokalen Tests von ER, PR und HER2 in einer CLIA-zertifizierten Umgebung berücksichtigt. Der ER-, PR- und HER2-Status gemäß lokaler Tests muss vor der Studienregistrierung bekannt sein.

• Teilnehmer mit jedem HR-Status werden zum Studium zugelassen. Alle Teilnehmer müssen eine Vorgeschichte von HER2-niedrigem Brustkrebs haben (bestimmt in einer früheren Tumorprobe), wie unten definiert. Die jüngste Tumorprobe kann entweder HER2-niedrig oder HER2-0 sein:

  • HR-positive Kohorten: ER- und/oder PR-Expression ≥1 %
  • HR-negative Kohorten: ER- und PR-Expression <1 %
  • Alle Kohorten: Das jüngste HER2-Pathologieergebnis muss HER2-0 oder HER2-niedrig sein (d. h. es darf nicht HER2-positiv sein).
  • HER2-0: IHC 0+/ISH- oder IHC 0+/ISH ungetestet.
  • HER2-niedrig: IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- oder IHC 1+/ISH ungetestet (Hinweis: ISH kann entweder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] oder duale In-situ-Hybridisierung [DISH] bestimmt werden) .
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich Forschungsgewebebiopsien zu unterziehen (zu Studienbeginn vor ADC1, nach 3-wöchiger Behandlung mit ADC1, bei Progression unter ADC1 oder zu Studienbeginn vor ADC2 und bei Progression unter ADC2), sofern der Tumor sicher zugänglich ist.
• Vorherige endokrine Therapie: Teilnehmerinnen mit HR-positivem Brustkrebs, die als Kandidaten für eine endokrine Therapie gelten, müssen: a) während oder innerhalb von 12 Monaten nach einer adjuvanten endokrinen Therapie Fortschritte gemacht haben oder mindestens eine endokrine Therapielinie im metastasierten Umfeld erhalten haben und b) zuvor einen CDK4/6-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige endokrine Therapie erfordert kein Auswaschen.

• Vorherige Chemotherapie: Frühere Chemotherapielinien, die bei Metastasen zulässig sind, sind unten aufgeführt. Eine vorherige Therapie mit Topoisomerase-I-Inhibitoren ist in keinem Umfeld zulässig, außer wie unten für ADC2-Kohorten angegeben. Die Teilnehmer haben möglicherweise die gesamte Chemotherapie mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern im Protokoll nichts anderes angegeben ist, mit Ausnahme von Alopezie (jeder Grad zulässig) und Neuropathie (Grad 2 oder niedriger zulässig).

  • ADC1 T-DXd-Kohorten: Die Teilnehmer müssen in der metastasierten Umgebung auf 0-1 vorherigen Linien Fortschritte gemacht haben.
  • ADC1 Dato-DXd-Kohorten: Die Teilnehmer müssen in der metastasierten Umgebung auf 0-1 vorherigen Linien Fortschritte gemacht haben.
  • ADC2 T-DXd-Kohorten: Die Teilnehmer müssen in 1–2 vorherigen Linien im metastasierten Umfeld Fortschritte gemacht haben, einschließlich Dato-DXd (Einzelwirkstoff) als neueste Therapie. Vor der Einschreibung ist eine Bestätigung der dokumentierten fortschreitenden Erkrankung unter Dato-DXd (Einzelwirkstoff) als aktuellste Therapie erforderlich. Im metastasierten Umfeld ist kein anderer Topoisomerase-I-Inhibitor zulässig.
  • ADC2 Dato-DXd-Kohorten: Die Teilnehmer müssen in 1–2 vorherigen Linien im metastasierten Umfeld Fortschritte gemacht haben, einschließlich T-DXd (Einzelwirkstoff) als jüngste Therapie. Vor der Einschreibung ist eine Bestätigung der dokumentierten fortschreitenden Erkrankung unter T-DXd (Einzelwirkstoff) als aktuellste Therapie erforderlich. Im metastasierten Umfeld ist kein anderer Topoisomerase-I-Inhibitor zulässig.
• Vorherige biologische oder zielgerichtete Therapie: Die Patienten müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung alle biologischen oder zielgerichteten Therapien (z. B. CDK4/6-Inhibitor) abgesetzt haben. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen biologischen oder gezielten Therapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern im Protokoll nichts anderes angegeben ist.
• Frühere Prüfpräparate zur Behandlung von Krebs: Prüfpräparate müssen mindestens 21 Tage vor Beginn der Studientherapie abgesetzt worden sein. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Prüfsubstanzen müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern im Protokoll nichts anderes angegeben ist.
• Vorherige Strahlentherapie: Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein (mindestens 7 Tage für SRS), und alle Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Strahlentherapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern nicht anders angegeben Protokoll. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine 7-tägige Auswaschphase zulässig.

• Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
  • Vorherige SRS/SRT oder WBRT sollten ≥ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
  • Erholung von der mit der Behandlung verbundenen akuten Toxizität auf ≤ CTCAE v5.0 Grad 1 oder den Ausgangswert (mit Ausnahme von Alopezie), ohne dass in den letzten 7 Tagen steigende Dosen von Kortikosteroiden erforderlich waren.
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder einer leptomeningealen Erkrankung kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird. Es besteht kein Bedarf an Kortikosteroiden. und der Patient ist asymptomatisch.
• Teilnehmer, die Bisphosphonate oder RANK-Ligand-Inhibitoren einnehmen, können die Therapie während der Studienbehandlung fortsetzen und bei klinischer Indikation auch während der Studie mit der Therapie mit diesen Wirkstoffen beginnen.
• Der Proband ist ≥ 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus 0–1 (Karnofsky > 60 %).

• Die Teilnehmer müssen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine gerinnungshemmende Therapie und PT oder aPTT liegt im therapeutischen Bereich des gerinnungshemmenden Mittels
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder ≤ 3,0 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN oder ≤ 5,0 × institutioneller ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Serum- oder Plasmakreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über institutionellem ULN.
• Auflösung aller Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert, einschließlich Toxizitäten von ADC1 vor der Aufnahme in ADC2, sofern im Protokoll nichts anderes angegeben ist.
• Für T-DXd-Kohorten beträgt der Ausgangs-LVEF ≥ 50 % vor der Registrierung, gemessen mittels Echokardiogramm (oder Multiple-Gated-Acquisition [MUGA]-Scan, wenn ein Echokardiogramm nicht durchgeführt werden kann oder nicht schlüssig ist).
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Als gebärfähiges Potenzial gelten Teilnehmerinnen, die noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und die Partnerinnen männlicher Teilnehmer müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Empfängnisverhütung ist ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation erforderlich.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Studienbehandlung und 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten sowie bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Anwendung anderer Prüf- oder Studienwirkstoffe, die zur Behandlung der zugrunde liegenden Malignität eingesetzt werden.
• Jede vorherige Behandlung (einschließlich ADC), die ein Chemotherapeutikum gegen Topoisomerase I enthält, außer wie im Protokoll für ADC2-Kohorten angegeben.
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention.
• Klinisch signifikante Hornhauterkrankung.
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Trastuzumab-Deruxtecan oder Datopotamab-Deruxtecan oder deren inaktive Bestandteile.
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierte nicht-maligne systemische Erkrankung, unkontrollierte Anfälle oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung oder bei denen der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann. Wenn bei ADC2-Kohorten bei einem Teilnehmer eine G1-Pneumonitis/ILD mit ADC1 aufgetreten ist (z. B. mit Steroiden behandelt), die Röntgenbefunde vollständig abgeklungen sind und die ADC1 innerhalb von 12 Wochen nach der geplanten Unterbrechung ohne erneutes Auftreten der ILD wieder aufgenommen werden konnte, kann sich der Teilnehmer für ADC2 anmelden .
• Lungenspezifische, interkurrente, klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw .) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.) und vorherige vollständige Pneumonektomie.
• Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) bzw. > 450 ms (Männer).
• Einer der folgenden Eingriffe oder Zustände in den letzten 6 Monaten vor der Einschreibung: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Functional Classification Grad ≥2) und Schlaganfall.

• Personen mit einer zweiten bösartigen Vorgeschichte sind von der Teilnahme ausgeschlossen, außer unter den folgenden Umständen:

  • Personen mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung besteht.
  • Teilnahmeberechtigt sind Personen mit den folgenden Krebsarten, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhals-/Prostatakarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, nicht-melanozytärer Hautkrebs.
  • Patienten mit anderen Krebsarten, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurden und bei denen ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten besteht, sollten mit dem Studienleiter besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht gut kontrolliert wird.
• Bekannte Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion, die aktiv oder unkontrolliert ist.
• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasst).
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme an der Studie liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfers.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen.