LECZENIE RAKA PIERSI Opornego na ADC za pomocą Dato-DXd lub T-DXd: TRADE DXd (TRADE DXd)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi z nieoperacyjną chorobą miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami. Uczestnicy bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni posiadać jednoznaczne dowody na obecność przerzutów na podstawie badania fizykalnego lub oceny radiologicznej; tj. widoczna choroba ściany klatki piersiowej lub przerzuty w badaniu obrazowym spełniające standardowe kryteria radiologiczne (tj. węzły chłonne większe niż 1 cm w średnicy krótkiej osi).
• Przy włączeniu do badania będą brane pod uwagę najnowsze wyniki patologii, przeprowadzone na podstawie lokalnych testów ER, PR i HER2 w środowisku certyfikowanym przez CLIA. Przed rejestracją do badania należy poznać status ER, PR i HER2 według lokalnych testów.

• Uczestnicy o dowolnym statusie HR zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu. Wszyscy uczestnicy muszą mieć w przeszłości raka piersi z niskim poziomem HER2 (określonym w dowolnej wcześniejszej próbce nowotworu), zgodnie z definicją poniżej. Najnowsza próbka guza może mieć niski poziom HER2 lub HER2-0:

  • Kohorty HR-dodatnie: ekspresja ER i/lub PR ≥1%
  • Kohorty HR-ujemne: ekspresja ER i PR <1%
  • Wszystkie kohorty: Ostatni wynik badania patologicznego HER2 musi być HER2-0 lub HER2-niski (tj. nie może być HER2-dodatni).
  • HER2-0: IHC 0+/ISH- lub IHC 0+/ISH nietestowane.
  • HER2-low: IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- lub IHC 1+/ISH nietestowane (uwaga: ISH można oznaczyć albo za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH], albo podwójnej hybrydyzacji in situ [DISH]) .
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsjom tkanek badawczych (na początku badania przed ADC1, po 3 tygodniach leczenia ADC1, w momencie progresji na ADC1 lub na początku badania przed ADC2 oraz w momencie progresji na ADC2), jeśli guz jest bezpiecznie dostępny.
• Wcześniejsza terapia hormonalna: U uczestniczek z rakiem piersi z dodatnim wynikiem HR, uznawanych za kandydatów do terapii hormonalnej, musi wystąpić: a) progresja w trakcie uzupełniającej terapii hormonalnej lub w ciągu 12 miesięcy po jej zakończeniu lub przebycie co najmniej jednej linii terapii hormonalnej w sytuacji przerzutów oraz b) otrzymał wcześniej inhibitor CDK4/6. Wcześniejsza terapia hormonalna nie wymaga wymywania.

• Wcześniejsza chemioterapia: Poniżej przedstawiono wcześniejsze linie chemioterapii dozwolone w przypadku przerzutów. Wcześniejsze leczenie inhibitorem topoizomerazy I nie jest dozwolone w żadnym przypadku, z wyjątkiem przypadków określonych poniżej dla kohort ADC2. Uczestnicy mogli przerwać całą chemioterapię co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Wszystkie objawy toksyczności związane z wcześniejszą chemioterapią muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego według CTCAE v5.0, chyba że protokół stanowi inaczej, z wyjątkiem łysienia (dopuszczalny dowolny stopień) i neuropatii (dopuszczalny stopień 2. lub niższy).

  • Kohorty ADC1 T-DXd: Uczestnicy musieli uzyskać progresję na wcześniejszych liniach 0-1 w warunkach przerzutowych.
  • Kohorty ADC1 Dato-DXd: Uczestnicy musieli uzyskać progresję na wcześniejszych liniach 0-1 w warunkach przerzutowych.
  • Kohorty ADC2 T-DXd: Uczestnicy musieli uzyskać progresję na 1-2 wcześniejszych liniach leczenia z przerzutami, włączając Dato-DXd (pojedynczy lek) jako najnowszą terapię. Przed włączeniem do badania wymagane jest potwierdzenie udokumentowanej postępującej choroby w badaniu Dato-DXd (pojedynczy lek) jako najnowszej terapii. Żaden inny inhibitor topoizomerazy I nie jest dozwolony w przypadku przerzutów.
  • Kohorty ADC2 Dato-DXd: Uczestnicy musieli uzyskać progresję na 1-2 wcześniejszych liniach w leczeniu przerzutów, włączając T-DXd (pojedynczy lek) jako najnowszą terapię. Przed włączeniem do badania wymagane jest potwierdzenie udokumentowanej postępującej choroby w przypadku leczenia T-DXd (pojedynczym lekiem) jako najnowszej terapii. Żaden inny inhibitor topoizomerazy I nie jest dozwolony w przypadku przerzutów.
• Wcześniejsza terapia biologiczna lub celowana: Pacjenci muszą przerwać całą terapię biologiczną lub celowaną (np. inhibitor CDK4/6) co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Wszystkie objawy toksyczności związane z wcześniejszą terapią biologiczną lub celowaną muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego według CTCAE v5.0, chyba że protokół stanowi inaczej.
• Wcześniejsze badane leki stosowane w leczeniu raka: Należy odstawić badane leki co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszymi badanymi środkami muszą osiągnąć stopień 1 lub niższy według CTCAE v5.0, chyba że protokół stanowi inaczej.
• Wcześniejsza radioterapia: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem (co najmniej 7 dni w przypadku SRS), a wszystkie objawy toksyczności związane z wcześniejszą radioterapią muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego według CTCAE v5.0, chyba że określono inaczej w protokół. Dopuszczalne jest 7-dniowe wymywanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w przypadku chorób innych niż OUN.

• Do badania kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN, jeśli spełniają następujące kryteria:

  • Występuje choroba poza OUN.
  • Wcześniejsze SRS/SRT lub WBRT należy zakończyć ≥ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
  • Powrót do stanu początkowego po ostrej toksyczności związanej z leczeniem do ≤ CTCAE v5.0 stopnia 1 lub stanu wyjściowego (z wyjątkiem łysienia), bez konieczności zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu ostatnich 7 dni.
• Do leczenia kwalifikują się pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, że będzie konieczne w pierwszym cyklu terapii, nie ma konieczności stosowania kortykosteroidów, i pacjent jest bezobjawowy.
• Uczestnicy przyjmujący bisfosfoniany lub inhibitory liganda RANK mogą kontynuować terapię podczas leczenia objętego badaniem, a także mogą rozpocząć terapię tymi lekami w trakcie badania, jeśli jest to wskazane klinicznie.
• Osoba ma ukończone 18 lat.
• Stan sprawności ECOG 0-1 (Karnofsky'ego > 60%).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zgodnie z definicją poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/mcL
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, a PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym leku przeciwzakrzepowego
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN) (lub ≤ 3,0 × GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN instytucji lub ≤ 5,0 × GGN instytucji w przypadku uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby
  • Kreatynina w surowicy lub osoczu ≤ 1,5 × ULN instytucji LUB klirens kreatyniny (obliczony przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 30 ml/min/ 1,73 m2 dla uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej ULN instytucji.
• Usunięcie wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do stopnia ≤ 1 lub wartości początkowej, w tym toksyczności z ADC1 przed włączeniem do ADC2, chyba że w protokole określono inaczej.
• W przypadku kohort T-DXd wyjściowa LVEF ≥ 50% przed rejestracją, mierzona za pomocą echokardiogramu (lub skanu z akwizycją wielobramkową [MUGA], jeśli nie można wykonać echokardiogramu lub jest on niejednoznaczny).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Potencjał rozrodczy definiuje się jako uczestniczki, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 kolejnych miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszły sterylizacji chirurgicznej (usunięcia jajników i/lub macicy).
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i partnerki uczestników płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Antykoncepcja jest wymagana, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą zgodzić się na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały czas trwania leczenia badanego i 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych środków badanych lub badanych, które są stosowane w leczeniu podstawowego nowotworu złośliwego.
• Każde wcześniejsze leczenie (w tym ADC) zawierające środek chemioterapeutyczny ukierunkowany na topoizomerazę I, z wyjątkiem przypadków określonych w protokole dla kohort ADC2.
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (szczepionki mRNA i adenowirusy z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed pierwszą ekspozycją na interwencję badawczą.
• Klinicznie istotna choroba rogówki.
• Ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie na trastuzumab deruxtekan lub datopotamab deruxtecan lub ich nieaktywne składniki.
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawna choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, niekontrolowana niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa, niekontrolowane drgawki lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która w opinii badacza prowadzącego mogłaby ograniczyć zgodność z wymogami badania.
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała stosowania sterydów lub aktualne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc, lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych. W przypadku kohort ADC2, jeśli u uczestnika wystąpiło zapalenie płuc/ILD G1 w przebiegu ADC1 (np. był leczony steroidami) z całkowitym ustąpieniem zmian radiograficznych i możliwością wznowienia ADC1 w ciągu 12 tygodni od zaplanowanej przerwy bez nawrotu ILD, uczestnik może zapisać się do ADC2 .
• Współistniejące choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (tj. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp. .) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, sarkoidoza itp.) oraz wcześniejsza całkowita pneumonektomia.
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni).
• Dowolny z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (stopień ≥2 w klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association) i udar.

• Osoby, u których w przeszłości występował drugi nowotwór złośliwy, nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności:

  • Do badania kwalifikują się osoby, u których w przeszłości występowały inne nowotwory złośliwe, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata lub zostały uznane przez badacza za osoby o niskim ryzyku nawrotu tego nowotworu.
  • Do udziału w programie kwalifikują się osoby cierpiące na następujące nowotwory, które zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 3 lat: rak szyjki macicy/prostaty in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, nieczerniakowy rak skóry.
  • Pacjenci z innymi nowotworami zdiagnozowanymi w ciągu ostatnich 3 lat i uznani za obarczonych niskim ryzykiem nawrotu powinni zostać omówieni z głównym badaczem w celu ustalenia kwalifikowalności.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które nie jest dobrze kontrolowane.
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, które jest aktywne lub niekontrolowane.
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad chorobowy, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).
• Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział w badaniu opinia badacza prowadzącego.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę.