BEHANDELING van ADC-refractaire borstkanker met Dato-DXd of T-DXd: TRADE DXd (TRADE DXd)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben met inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Deelnemers zonder pathologische of cytologische bevestiging van metastatische ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs van metastase hebben op basis van lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie; dat wil zeggen zichtbare borstwandziekte of metastasen op beeldvorming die voldoet aan standaard radiologische criteria (dat wil zeggen lymfeklieren groter dan 1 cm in de korte asdiameter).
• De meest recente pathologieresultaten komen in aanmerking voor inschrijving volgens lokale tests van ER, PR en HER2 in een CLIA-gecertificeerde omgeving. De ER-, PR- en HER2-status per lokale test moet bekend zijn vóór de onderzoeksregistratie.

• Deelnemers met een HR-status worden toegelaten tot het onderzoek. Alle deelnemers moeten een voorgeschiedenis hebben van borstkanker met een laag HER2-niveau (bepaald in een eerder tumormonster), zoals hieronder gedefinieerd. Het meest recente tumormonster kan HER2-laag of HER2-0 zijn:

  • HR-positieve cohorten: ER- en/of PR-expressie ≥1%
  • HR-negatieve cohorten: ER- en PR-expressie <1%
  • Alle cohorten: het meest recente HER2-pathologieresultaat moet HER2-0 of HER2-laag zijn (d.w.z. mag niet HER2-positief zijn).
  • HER2-0: IHC 0+/ISH- of IHC 0+/ISH niet getest.
  • HER2-laag: IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- of IHC 1+/ISH niet getest (opmerking: ISH kan worden bepaald door fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] of dubbele in situ hybridisatie [DISH]) .
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.
• Deelnemers moeten bereid zijn onderzoeksweefselbiopten te ondergaan (bij baseline vóór ADC1, na 3 weken behandeling met ADC1, bij progressie op ADC1 of baseline vóór ADC2, en bij progressie op ADC2), als de tumor veilig toegankelijk is.
• Voorafgaande endocriene therapie: Deelnemers met HR-positieve borstkanker die in aanmerking komen voor endocriene therapie moeten: a) progressie hebben vertoond op of binnen 12 maanden na adjuvante endocriene therapie of ten minste één lijn endocriene therapie hebben ontvangen in de gemetastaseerde setting, en b) eerder een CDK4/6-remmer heeft gekregen. Voorafgaande endocriene therapie vereist geen wash-out.

• Eerdere chemotherapie: Eerdere chemotherapiebehandelingen die zijn toegestaan ​​in de gemetastaseerde setting worden hieronder gespecificeerd. Voorafgaande behandeling met topoisomerase I-remmers is in geen enkele situatie toegestaan, behalve zoals hieronder aangegeven voor ADC2-cohorten. Deelnemers kunnen alle chemotherapie ten minste 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling hebben stopgezet. Alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere chemotherapie moeten zijn verdwenen naar CTCAE v5.0 graad 1 of lager, tenzij anders gespecificeerd per protocol, met uitzondering van alopecia (elke graad toegestaan) en neuropathie (graad 2 of lager toegestaan).

  • ADC1 T-DXd-cohorten: deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt op 0-1 eerdere lijnen in de metastatische setting.
  • ADC1 Dato-DXd-cohorten: deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt op 0-1 eerdere regels in de metastatische setting.
  • ADC2 T-DXd-cohorten: Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt op 1-2 eerdere lijnen in de metastatische setting, inclusief Dato-DXd (single-agent) als de meest recente therapie. Bevestiging van gedocumenteerde progressieve ziekte op Dato-DXd (single-agent) als de meest recente therapie is vereist vóór inschrijving. In de gemetastaseerde setting is geen andere topoisomerase I-remmer toegestaan.
  • ADC2 Dato-DXd-cohorten: Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt op 1-2 eerdere lijnen in de metastatische setting, inclusief T-DXd (single-agent) als de meest recente therapie. Bevestiging van gedocumenteerde progressieve ziekte op T-DXd (single-agent) als de meest recente therapie is vereist voorafgaand aan inschrijving. In de gemetastaseerde setting is geen andere topoisomerase I-remmer toegestaan.
• Voorafgaande biologische of gerichte therapie: Patiënten moeten alle biologische of gerichte therapie (bijv. CDK4/6-remmer) ten minste 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling hebben gestaakt. Alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere biologische of gerichte therapie moeten zijn verdwenen naar CTCAE v5.0 graad 1 of lager, tenzij anders gespecificeerd per protocol.
• Eerdere onderzoeksgeneesmiddelen voor de behandeling van kanker: Onderzoeksmiddelen moeten ten minste 21 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie zijn stopgezet. Alle toxiciteiten die verband houden met eerdere onderzoeksagentia moeten zijn opgelost naar CTCAE v5.0 graad 1 of lager, tenzij anders gespecificeerd per protocol.
• Eerdere bestralingstherapie: Patiënten kunnen eerder bestralingstherapie hebben gekregen. De bestralingstherapie moet ten minste 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid (ten minste 7 dagen voor SRS) en alle toxiciteiten die verband houden met eerdere bestralingstherapie moeten zijn verdwenen tot CTCAE v5.0 graad 1 of lager, tenzij anders gespecificeerd per protocol. Een wash-out van 7 dagen is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) bij niet-CZS-aandoeningen.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Ziekte buiten het centrale zenuwstelsel is aanwezig.
  • Voorafgaande SRS/SRT of WBRT moet ≥ 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid.
  • Herstel van de acute toxiciteit geassocieerd met de behandeling tot ≤ CTCAE v5.0 graad 1 of baseline (met uitzondering van alopecia), zonder noodzaak tot toenemende doses corticosteroïden gedurende de afgelopen 7 dagen.
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus, er geen noodzaak is voor corticosteroïden, en de patiënt is asymptomatisch.
• Deelnemers die bisfosfonaten of RANK-ligandremmers gebruiken, kunnen tijdens de studiebehandeling de behandeling voortzetten en kunnen ook tijdens de studie met deze middelen beginnen als dit klinisch geïndiceerd is.
• De proefpersoon is ≥ 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (Karnofsky > 60%).

• Deelnemers moeten binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcL
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt en de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het antistollingsmiddel ligt
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of ≤ 3,0 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd Gilbert-syndroom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN of ≤ 5,0 × institutionele ULN voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen
  • Serum- of plasmacreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN OF creatinineklaring (zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven institutionele ULN.
• Resolutie van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 of baseline, inclusief toxiciteiten van ADC1 vóór opname in ADC2, tenzij anders gespecificeerd per protocol.
• Voor T-DXd-cohorten: baseline LVEF ≥ 50% voorafgaand aan registratie, zoals gemeten door middel van een echocardiogram (of een multiple-gated acquisition [MUGA]-scan als een echocardiogram niet kan worden uitgevoerd of geen uitsluitsel geeft).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 2 weken vóór aanvang van de studiebehandeling een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan. Het vruchtbare potentieel wordt gedefinieerd als deelnemers die nog geen postmenopauzale toestand hebben bereikt (≥ 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere geïdentificeerde oorzaak dan de menopauze) en die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder).
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en de vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode. Anticonceptie is vereist vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot en met 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) te volgen gedurende de duur van de onderzoeksbehandeling en 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• De deelnemer moet in staat zijn het protocol te begrijpen en na te leven en bereid zijn een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdig gebruik van andere onderzoeks- of studiemiddelen die worden gebruikt om de onderliggende maligniteit te behandelen.
• Elke eerdere behandeling (inclusief ADC) die een chemotherapeutisch middel bevat dat zich richt op topoisomerase I, behalve zoals gespecificeerd per protocol voor ADC2-cohorten.
• Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste blootstelling aan onderzoeksinterventie.
• Klinisch significante hoornvliesziekte.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op trastuzumab deruxtecan of datopotamab deruxtecan of de inactieve ingrediënten ervan.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
• Grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde, niet-kwaadaardige systemische ziekte, ongecontroleerde aanvallen, of psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de onderzoeksvereisten naar de mening van de behandelende onderzoeker zou beperken.
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming tijdens de screening. Voor ADC2-cohorten geldt dat als een deelnemer G1-pneumonitis/ILD met ADC1 heeft ervaren (bijvoorbeeld behandeld met steroïden) met volledig herstel van radiografische bevindingen en het vermogen om ADC1 binnen 12 weken na de geplande onderbreking te hervatten zonder herhaling van ILD, de deelnemer zich kan inschrijven voor ADC2 .
• Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (d.w.z. longembolie binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), restrictieve longziekte, pleurale effusie enz. .), en alle auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen met betrokkenheid van de longen (d.w.z. reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren, sarcoïdose enz.) en eerdere volledige pneumonectomie.
• Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTcF) tot > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannen).
• Een van de volgende procedures of aandoeningen in de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving: coronaire bypass-transplantatie, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association graad ≥2) en beroerte.

• Personen met een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden:

  • Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als zij ten minste drie jaar ziektevrij zijn of volgens de onderzoeker een laag risico lopen op herhaling van die maligniteit.
  • Personen met de volgende vormen van kanker die in de afgelopen drie jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld, komen in aanmerking: baarmoederhals-/prostaatcarcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, niet-melanoomkanker van de huid.
  • Patiënten met andere vormen van kanker die in de afgelopen drie jaar zijn gediagnosticeerd en waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op recidief lopen, moeten met de hoofdonderzoeker van het onderzoek worden besproken om te bepalen of ze in aanmerking komen.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die niet goed onder controle is.
• Bekende hepatitis B- of C-virusinfectie die actief of ongecontroleerd is.
• Actieve infectie, inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tuberculosetesten in overeenstemming met de lokale praktijk).
• Geschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden.