Tratamento de câncer de mama refratário ADC com Dato-DXd ou T-DXd: TRADE DXd (TRADE DXd)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente com doença localmente avançada ou metastática irressecável. Os participantes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase no exame físico ou avaliação radiológica; isto é, doença visível da parede torácica ou metástases em imagens que atendam aos critérios radiológicos padrão (isto é, linfonodos maiores que 1 cm no diâmetro do eixo curto).
• Os resultados patológicos mais recentes serão considerados para inscrição de acordo com testes locais de ER, PR e HER2 em um ambiente certificado pela CLIA. O status de ER, PR e HER2 por teste local deve ser conhecido antes do registro no estudo.

• Participantes com qualquer status de RH serão permitidos no estudo. Todos os participantes devem ter histórico de câncer de mama com baixo HER2 (determinado em qualquer amostra de tumor anterior), conforme definido abaixo. A amostra de tumor mais recente pode ser HER2-low ou HER2-0:

  • Coortes HR-positivas: expressão de ER e/ou PR ≥1%
  • Coortes HR-negativas: expressão de ER e PR <1%
  • Todas as coortes: O resultado mais recente da patologia HER2 deve ser HER2-0 ou HER2-baixo (ou seja, não deve ser HER2-positivo).
  • HER2-0: IHC 0+/ISH- ou IHC 0+/ISH não testado.
  • HER2-baixo: IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- ou IHC 1+/ISH não testado (nota: ISH pode ser determinado por hibridização in situ fluorescente [FISH] ou hibridização in situ dupla [DISH]) .
• Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• Os participantes devem estar dispostos a se submeter a biópsias de tecidos de pesquisa (no início do estudo antes do ADC1, após 3 semanas de tratamento com ADC1, na progressão no ADC1 ou no início do estudo antes do ADC2, e na progressão no ADC2), se o tumor estiver acessível com segurança.
• Terapia endócrina prévia: Os participantes com câncer de mama HR-positivo considerados candidatos à terapia endócrina devem ter: a) progredido durante ou dentro de 12 meses de terapia endócrina adjuvante ou recebido pelo menos uma linha de terapia endócrina no cenário metastático, e b) recebeu inibidor de CDK4/6 anterior. A terapia endócrina prévia não requer lavagem.

• Quimioterapia anterior: As linhas anteriores de quimioterapia permitidas no cenário metastático são especificadas abaixo. A terapia prévia com inibidor da topoisomerase I não é permitida em nenhum cenário, exceto conforme especificado abaixo para coortes ADC2. Os participantes podem ter descontinuado toda a quimioterapia pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia anterior devem ter resolvido para CTCAE v5.0 grau 1 ou inferior, a menos que especificado de outra forma pelo protocolo, exceto alopecia (qualquer grau permitido) e neuropatia (grau 2 ou inferior permitido).

  • Coortes ADC1 T-DXd: Os participantes devem ter progredido em 0-1 linhas anteriores no cenário metastático.
  • Coortes ADC1 Dato-DXd: Os participantes devem ter progredido em 0-1 linhas anteriores no cenário metastático.
  • Coortes ADC2 T-DXd: Os participantes devem ter progredido em 1-2 linhas anteriores no cenário metastático, incluindo Dato-DXd (agente único) como a terapia mais recente. A confirmação de doença progressiva documentada em Dato-DXd (agente único) como a terapia mais recente é necessária antes da inscrição. Nenhum outro inibidor da topoisomerase I é permitido no cenário metastático.
  • Coortes ADC2 Dato-DXd: Os participantes devem ter progredido em 1-2 linhas anteriores no cenário metastático, incluindo T-DXd (agente único) como a terapia mais recente. A confirmação de doença progressiva documentada em T-DXd (agente único) como a terapia mais recente é necessária antes da inscrição. Nenhum outro inibidor da topoisomerase I é permitido no cenário metastático.
• Terapia biológica ou direcionada anterior: os pacientes devem ter descontinuado toda a terapia biológica ou direcionada (por exemplo, inibidor de CDK4/6) pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Todas as toxicidades relacionadas à terapia biológica ou direcionada anterior devem ter sido resolvidas para CTCAE v5.0 grau 1 ou inferior, a menos que especificado de outra forma pelo protocolo.
• Agentes de investigação anteriores para tratamento de câncer: Os agentes de investigação devem ter sido descontinuados pelo menos 21 dias antes do início da terapia do estudo. Todas as toxicidades relacionadas aos agentes de investigação anteriores devem ter sido resolvidas para CTCAE v5.0 grau 1 ou inferior, a menos que especificado de outra forma pelo protocolo.
• Radioterapia anterior: Os pacientes podem ter recebido radioterapia anterior. A radioterapia deve ser concluída pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo (pelo menos 7 dias para SRS), e todas as toxicidades relacionadas à radioterapia anterior devem ter sido resolvidas para CTCAE v5.0 grau 1 ou inferior, a menos que especificado de outra forma por protocolo. Um washout de 7 dias é permitido para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.

• Pacientes com histórico de metástases tratadas no SNC são elegíveis, desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Doença fora do SNC está presente.
  • SRS/SRT ou WBRT anteriores devem ser concluídos ≥ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
  • Recuperação da toxicidade aguda associada ao tratamento para ≤ CTCAE v5.0 grau 1 ou linha de base (com exceção da alopecia), sem necessidade de doses crescentes de corticosteróides nos últimos 7 dias.
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia, não há necessidade de corticosteróides, e o paciente é assintomático.
• Os participantes que tomam bifosfonatos ou inibidores do ligante RANK podem continuar recebendo terapia durante o tratamento do estudo e também podem iniciar a terapia com esses agentes no estudo, se clinicamente indicado.
• O sujeito tem ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).

• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/TP/aPTT ≤ 1,5 × LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante e o TP ou o aPTT esteja na faixa terapêutica do anticoagulante
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN) (ou ≤ 3,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional ou ≤ 5,0 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas documentadas
  • Creatinina sérica ou plasmática ≤ 1,5 × LSN institucional OU depuração de creatinina (conforme calculado usando a equação de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min/1,73m2 para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
• Resolução de todas as toxicidades relacionadas à terapia anticâncer anterior para Grau ≤ 1 ou linha de base, incluindo toxicidades do ADC1 antes da inscrição no ADC2, a menos que especificado de outra forma pelo protocolo.
• Para coortes T-DXd, FEVE basal ≥ 50% antes do registro, conforme medido por ecocardiograma (ou varredura de aquisição múltipla [MUGA] se um ecocardiograma não puder ser realizado ou for inconclusivo).
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. O potencial para engravidar é definido como participantes que não atingiram um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não foram submetidos à esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero).
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e as parceiras dos participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado. A contracepção é necessária começando com a primeira dose da medicação do estudo até 7 meses após a última dose da medicação do estudo.
• Homens que são sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo e 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante deve ser capaz de compreender e cumprir o protocolo e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Uso simultâneo de quaisquer outros agentes de investigação ou estudo que estejam sendo usados ​​para tratar a malignidade subjacente.
• Qualquer tratamento anterior (incluindo ADC) contendo um agente quimioterápico direcionado à topoisomerase I, exceto conforme especificado no protocolo para coortes de ADC2.
• Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes em replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira exposição à intervenção do estudo.
• Doença da córnea clinicamente significativa.
• História de reações de hipersensibilidade graves ao trastuzumab deruxtecano ou ao datopotamab deruxtecano ou aos seus ingredientes inativos.
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
• Cirurgia de grande porte 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, doença sistêmica não maligna não controlada, convulsões não controladas ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• História de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual, ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não puder ser descartada por exames de imagem na triagem. Para coortes ADC2, se um participante apresentou pneumonite/DPI G1 com ADC1 (por exemplo, tratado com esteróides) com resolução completa dos achados radiográficos e capacidade de retomar ADC1 dentro de 12 semanas da interrupção programada sem recorrência de DPI, o participante poderá se inscrever no ADC2 .
• Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, êmbolos pulmonares dentro de 3 meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc. .), e quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com envolvimento pulmonar (ou seja, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, sarcoidose, etc.) e pneumonectomia completa prévia.
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTcF) para> 470 mseg (mulheres) ou> 450 mseg (homens).
• Qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores à inscrição: enxerto de revascularização miocárdica, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina de peito, insuficiência cardíaca congestiva (grau de classificação funcional da New York Heart Association ≥2) e acidente vascular cerebral.

• Indivíduos com histórico de uma segunda malignidade não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias:

  • Indivíduos com histórico de outras doenças malignas são elegíveis se estiverem livres da doença há pelo menos 3 anos ou forem considerados pelo investigador como de baixo risco de recorrência dessa doença maligna.
  • Indivíduos com os seguintes tipos de câncer que foram diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos são elegíveis: carcinoma cervical/próstata in situ, câncer superficial de bexiga, câncer de pele não melanoma.
  • Pacientes com outros tipos de câncer diagnosticados nos últimos 3 anos e considerados de baixo risco de recorrência devem ser discutidos com o investigador principal do estudo para determinar a elegibilidade.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada.
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B ou C, ativa ou não controlada.
• Infecção activa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e resultados radiográficos, e testes de tuberculose de acordo com a prática local).
• História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Mulheres que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar.