Лечение ADC-рефрактерного рака молочной железы с помощью Dato-DXd или T-DXd: TRADE DXd (TRADE DXd)

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим заболеванием. Участники без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физическом осмотре или радиологической оценке; т. е. видимые заболевания грудной стенки или метастазы на визуализации, соответствующие стандартным рентгенологическим критериям (т. е. лимфатические узлы размером более 1 см в диаметре по короткой оси).
• Самые последние результаты патологии будут учитываться при регистрации в соответствии с местным тестированием ER, PR и HER2 в среде, сертифицированной CLIA. Статус ER, PR и HER2 по данным местного тестирования должен быть известен до регистрации исследования.

• К обучению будут допущены участники с любым HR-статусом. Все участники должны иметь в анамнезе рак молочной железы с низким уровнем HER2 (определенный в любом предыдущем образце опухоли), как определено ниже. Самый последний образец опухоли может быть либо HER2-low, либо HER2-0:

  • HR-положительные когорты: экспрессия ER и/или PR ≥1%
  • HR-отрицательные когорты: экспрессия ER и PR <1%
  • Все когорты: самый последний результат патологии HER2 должен быть HER2-0 или HER2-низкий (т. е. не должен быть HER2-положительным).
  • HER2-0: ИГХ 0+/ISH- или ИГХ 0+/ISH не проверено.
  • HER2-низкий: IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- или IHC 1+/ISH не тестировался (примечание: ISH может определяться либо флуоресцентной гибридизацией in situ [FISH], либо двойной гибридизацией in situ [DISH]) .
• Участники должны иметь измеримое заболевание согласно RECIST 1.1.
• Участники должны быть готовы пройти исследовательскую биопсию тканей (исходно до ADC1, после 3 недель лечения ADC1, при прогрессировании ADC1 или исходном уровне до ADC2 и при прогрессировании ADC2), если опухоль безопасно доступна.
• Предыдущая эндокринная терапия: участники с HR-положительным раком молочной железы, считающиеся кандидатами на эндокринную терапию, должны иметь: а) прогрессирование во время или в течение 12 месяцев адъювантной эндокринной терапии или получение хотя бы одной линии эндокринной терапии при метастазах, и б) ранее получал ингибитор CDK4/6. Предварительная эндокринная терапия не требует отмывания.

• Предыдущая химиотерапия: предыдущие линии химиотерапии, разрешенные при метастазах, указаны ниже. Предварительная терапия ингибитором топоизомеразы I не допускается ни при каких обстоятельствах, за исключением случаев, указанных ниже для когорт ADC2. Участники могли прекратить всю химиотерапию как минимум за 14 дней до начала исследуемого лечения. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей химиотерапией, должны быть разрешены до CTCAE v5.0 степени 1 или ниже, если иное не указано в протоколе, за исключением алопеции (разрешена любая степень) и нейропатии (разрешена степень 2 или ниже).

  • Когорты ADC1 T-DXd: участники должны иметь прогресс на предшествующих линиях 0-1 в метастатической обстановке.
  • Когорты ADC1 Dato-DXd: участники должны иметь прогресс на предыдущих линиях 0-1 в метастатической настройке.
  • Когорты ADC2 T-DXd: участники должны иметь прогресс на 1-2 предшествующих линиях метастатической терапии, включая Dato-DXd (моноагент) в качестве самой последней терапии. До регистрации необходимо подтвердить документально подтвержденное прогрессирование заболевания при использовании Dato-DXd (моноагент) в качестве последней терапии. Никакие другие ингибиторы топоизомеразы I не допускаются при метастазах.
  • Когорты ADC2 Dato-DXd: у участников должен быть прогресс на 1-2 предшествующих линиях метастатической терапии, включая T-DXd (моноагент) в качестве самой последней терапии. Перед включением в программу необходимо подтверждение документально подтвержденного прогрессирования заболевания на T-DXd (моноагент) в качестве последней терапии. Никакие другие ингибиторы топоизомеразы I не допускаются при метастазах.
• Предыдущая биологическая или таргетная терапия: пациенты должны прекратить всю биологическую или таргетную терапию (например, ингибитор CDK4/6) как минимум за 14 дней до начала исследуемого лечения. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей биологической или таргетной терапией, должны быть устранены до CTCAE v5.0 степени 1 или ниже, если иное не указано в протоколе.
• Предыдущие исследуемые агенты для лечения рака: прием исследуемых агентов должен быть прекращен как минимум за 21 день до начала исследуемой терапии. Все проявления токсичности, связанные с ранее исследуемыми агентами, должны быть устранены до CTCAE v5.0 степени 1 или ниже, если иное не указано в протоколе.
• Предыдущая лучевая терапия: пациенты могли ранее получать лучевую терапию. Лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 14 дней до начала исследуемого лечения (как минимум за 7 дней для СРС), а все проявления токсичности, связанные с предшествующей лучевой терапией, должны пройти до CTCAE v5.0 степени 1 или ниже, если иное не указано в протокол. 7-дневная отмывка допускается при паллиативном облучении (< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.

• Пациенты, у которых в анамнезе были леченные метастазы в ЦНС, имеют право на участие при условии соблюдения следующих критериев:

  • Присутствует заболевание вне ЦНС.
  • Предварительная SRS/SRT или WBRT должна быть завершена за ≥ 7 дней до начала исследуемого лечения.
  • Восстановление от острой токсичности, связанной с лечением, до степени 1 или исходного уровня по CTCAE v5.0 или исходного уровня (за исключением алопеции), без необходимости повышения дозы кортикостероидов в течение последних 7 дней.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется во время первого цикла терапии, нет необходимости в назначении кортикостероидов, и пациент бессимптомен.
• Участники, принимающие бисфосфонаты или ингибиторы RANK-лиганда, могут продолжать получать терапию во время исследуемого лечения, а также могут начать терапию этими агентами во время исследования, если есть клинические показания.
• Субъекту ≥ 18 лет.
• Статус работоспособности ECOG 0-1 (Карновский > 60%).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • МНО/ПВ/АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН, за исключением случаев, когда участник получает антикоагулянтную терапию и ПВ или АЧТВ не находится в терапевтическом диапазоне антикоагулянта.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (или ≤ 3,0 × ВГН у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера)
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤ 2,5 × институциональная ВГН или ≤ 5,0 × институциональная ВГН для участников с документально подтвержденными метастазами в печени
  • Креатинин сыворотки или плазмы ≤ 1,5 × институциональная ВГН ИЛИ клиренс креатинина (рассчитанный с использованием уравнения Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнями креатинина выше институциональной ВГН.
• Разрешение всех проявлений токсичности, связанных с предшествующей противораковой терапией, до степени ≤ 1 или исходного уровня, включая токсичность от ADC1 до включения в программу ADC2, если иное не указано в протоколе.
• Для когорт T-DXd исходная ФВ ЛЖ ≥ 50% до регистрации, измеренная с помощью эхокардиограммы (или сканирования с несколькими воротами [MUGA], если эхокардиограмма не может быть выполнена или не дает результатов).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Детородный потенциал определяется как участницы, которые не достигли состояния постменопаузы (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не прошли хирургическую стерилизацию (удаление яичников и/или матки).
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и партнерши мужчин-участников должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции. Контрацепция требуется начиная с первой дозы исследуемого лекарства и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого лекарства.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участник должен быть способен понимать и соблюдать протокол и быть готовым подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Одновременное использование любых других исследуемых или исследуемых агентов, которые используются для лечения основного злокачественного новообразования.
• Любое предшествующее лечение (включая ADC), содержащее химиотерапевтический агент, нацеленный на топоизомеразу I, за исключением случаев, указанных в протоколе для когорт ADC2.
• Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до первого воздействия исследуемого вмешательства.
• Клинически значимое заболевание роговицы.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе на трастузумаб дерукстекан или датопотамаб дерукстекан или их неактивные ингредиенты.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе на другие моноклональные антитела.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Неконтролируемое, значительное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемое доброкачественное системное заболевание, неконтролируемые судороги или психиатрическое заболевание/социальную ситуацию, которая, по мнению лечащего исследователя, может ограничить соблюдение требований исследования.
• В анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее назначения стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких, или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге. Для когорт ADC2, если у участника возник пневмонит G1/ИЗЛ с ADC1 (например, при лечении стероидами) с полным разрешением рентгенологических данных и способностью возобновить ADC1 в течение 12 недель после запланированного прерывания без рецидива ИЗЛ, участник может записаться в ADC2. .
• Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), рестриктивные заболевания легких, плевральный выпот и т. д.). .), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т. д.), а также предшествующую полную пневмонэктомию.
• Корректированное удлинение интервала QT (QTcF) до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины).
• Любая из следующих процедур или состояний за 6 месяцев до включения в исследование: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность (степень функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2) и инсульт.

• Лица с историей второго злокачественного новообразования не имеют права на участие, за исключением следующих обстоятельств:

  • Лица, у которых в анамнезе были другие злокачественные новообразования, имеют право на участие в программе, если они не болели в течение как минимум 3 лет или, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
  • Право на участие в программе имеют лица со следующими видами рака, которые были диагностированы и пролечены в течение последних 3 лет: карцинома шейки матки/простаты in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, немеланомный рак кожи.
  • Пациенты с другими видами рака, диагностированными в течение последних 3 лет и имеющими низкий риск рецидива, должны быть обсуждены с главным исследователем исследования для определения соответствия критериям участия.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая плохо контролируется.
• Известная активная или неконтролируемая инфекция, вызванная вирусом гепатита B или C.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физикальное обследование и рентгенологические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).
• Анамнез или текущие данные о любом состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего исследователя.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть.