Tratamiento del cáncer de mama refractario a ADC con Dato-DXd o T-DXd: TRADE DXd (TRADE DXd)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente o citológicamente con enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable. Los participantes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis en el examen físico o la evaluación radiológica; es decir, enfermedad visible de la pared torácica o metástasis en las imágenes que cumplen con los criterios radiológicos estándar (es decir, ganglios linfáticos de más de 1 cm en el diámetro del eje corto).
• Se considerarán los resultados de patología más recientes para la inscripción de acuerdo con las pruebas locales de ER, PR y HER2 en un entorno certificado por CLIA. Se debe conocer el estado de ER, PR y HER2 según las pruebas locales antes del registro del estudio.

• Se permitirá el estudio a participantes con cualquier estado de recursos humanos. Todos los participantes deben tener antecedentes de cáncer de mama con niveles bajos de HER2 (determinado en cualquier muestra de tumor anterior), como se define a continuación. La muestra de tumor más reciente puede ser HER2-bajo o HER2-0:

  • Cohortes HR positivas: expresión de ER y/o PR ≥1%
  • Cohortes HR negativas: expresión de ER y PR <1%
  • Todas las cohortes: el resultado de patología de HER2 más reciente debe ser HER2-0 o HER2 bajo (es decir, no debe ser HER2 positivo).
  • HER2-0: IHC 0+/ISH- o IHC 0+/ISH no analizado.
  • HER2-bajo: IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- o IHC 1+/ISH no probado (nota: ISH puede determinarse mediante hibridación fluorescente in situ [FISH] o hibridación dual in situ [DISH]) .
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a biopsias de tejido de investigación (al inicio antes de ADC1, después de 3 semanas de tratamiento con ADC1, en la progresión en ADC1 o al inicio antes de ADC2, y en la progresión en ADC2), si el tumor es accesible de forma segura.
• Terapia endocrina previa: los participantes con cáncer de mama HR positivo considerados candidatos para terapia endocrina deben haber: a) progresado durante o dentro de los 12 meses posteriores a la terapia endocrina adyuvante o haber recibido al menos una línea de terapia endocrina en el entorno metastásico, y b) recibió inhibidor de CDK4/6 previamente. La terapia endocrina previa no requiere lavado.

• Quimioterapia previa: las líneas previas de quimioterapia permitidas en el entorno metastásico se especifican a continuación. La terapia previa con inhibidores de la topoisomerasa I no está permitida en ningún entorno, excepto como se especifica a continuación para las cohortes ADC2. Es posible que los participantes hayan interrumpido toda la quimioterapia al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia previa deben haberse resuelto a CTCAE v5.0 grado 1 o inferior, a menos que se especifique lo contrario en el protocolo, excepto alopecia (cualquier grado permitido) y neuropatía (grado 2 o inferior permitido).

  • Cohortes ADC1 T-DXd: los participantes deben haber progresado en 0-1 líneas anteriores en el entorno metastásico.
  • Cohortes ADC1 Dato-DXd: los participantes deben haber progresado en 0-1 líneas anteriores en el entorno metastásico.
  • Cohortes ADC2 T-DXd: los participantes deben haber progresado en 1 o 2 líneas anteriores en el entorno metastásico, incluido Dato-DXd (agente único) como terapia más reciente. Se requiere confirmación de enfermedad progresiva documentada en Dato-DXd (agente único) como la terapia más reciente antes de la inscripción. No se permite ningún otro inhibidor de la topoisomerasa I en el entorno metastásico.
  • Cohortes ADC2 Dato-DXd: los participantes deben haber progresado en 1 o 2 líneas anteriores en el entorno metastásico, incluido T-DXd (agente único) como terapia más reciente. Se requiere confirmación de enfermedad progresiva documentada en T-DXd (agente único) como la terapia más reciente antes de la inscripción. No se permite ningún otro inhibidor de la topoisomerasa I en el entorno metastásico.
• Terapia biológica o dirigida previa: los pacientes deben haber interrumpido toda terapia biológica o dirigida (p. ej., inhibidor de CDK4/6) al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Todas las toxicidades relacionadas con una terapia biológica o dirigida previa deben haberse resuelto a CTCAE v5.0 grado 1 o inferior, a menos que se especifique lo contrario en el protocolo.
• Agentes en investigación previos para el tratamiento del cáncer: los agentes en investigación deben haberse discontinuado al menos 21 días antes del inicio de la terapia del estudio. Todas las toxicidades relacionadas con agentes en investigación anteriores deben haberse resuelto a CTCAE v5.0 grado 1 o inferior, a menos que se especifique lo contrario en el protocolo.
• Radioterapia previa: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa. La radioterapia debe completarse al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio (al menos 7 días para SRS), y todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia previa deben haberse resuelto a CTCAE v5.0 grado 1 o inferior, a menos que se especifique lo contrario por protocolo. Se permite un período de lavado de 7 días para radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC.

• Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan los siguientes criterios:

  • Hay enfermedad fuera del SNC.
  • La SRS/SRT o WBRT previa debe completarse ≥ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Recuperación de la toxicidad aguda asociada con el tratamiento hasta ≤ CTCAE v5.0 grado 1 o valor inicial (con excepción de alopecia), sin necesidad de aumentar dosis de corticosteroides durante los últimos 7 días.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y que es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia, no hay necesidad de corticosteroides, y el paciente se encuentra asintomático.
• Los participantes que toman bifosfonatos o inhibidores del ligando RANK pueden continuar recibiendo terapia durante el tratamiento del estudio y también pueden iniciar la terapia con estos agentes en el estudio si está clínicamente indicado.
• El sujeto tiene ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula ósea dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante y el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del anticoagulante
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN) (o ≤ 3,0 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional o ≤ 5,0 × LSN institucional para participantes con metástasis hepáticas documentadas
  • Creatinina sérica o plasmática ≤ 1,5 × LSN institucional O aclaramiento de creatinina (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima del LSN institucional.
• Resolución de todas las toxicidades relacionadas con la terapia anticancerígena previa a Grado ≤ 1 o valor inicial, incluidas las toxicidades de ADC1 antes de inscribirse en ADC2, a menos que se especifique lo contrario en el protocolo.
• Para las cohortes T-DXd, FEVI inicial ≥ 50% antes del registro, medida por ecocardiograma (o exploración de adquisición múltiple [MUGA] si no se puede realizar un ecocardiograma o no es concluyente).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. El potencial fértil se define como participantes que no han alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia) y no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y las parejas femeninas de los participantes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado. Se requiere anticoncepción desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 7 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento del estudio y 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante debe ser capaz de comprender y cumplir con el protocolo y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Uso simultáneo de cualquier otro agente en investigación o estudio que se esté utilizando para tratar la neoplasia maligna subyacente.
• Cualquier tratamiento previo (incluido ADC) que contenga un agente quimioterapéutico dirigido a la topoisomerasa I, excepto según lo especificado por el protocolo para las cohortes de ADC2.
• Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera exposición a la intervención del estudio.
• Enfermedad corneal clínicamente significativa.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al trastuzumab deruxtecan o al datopotamab deruxtecan o sus ingredientes inactivos.
• Historia de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad reciente o intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad sistémica no maligna no controlada, convulsiones no controladas o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio en opinión del investigador tratante.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual, o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se pueda descartar mediante imágenes en el cribado. Para las cohortes de ADC2, si un participante experimentó neumonitis G1/EPI con ADC1 (p. ej., tratado con esteroides) con resolución completa de los hallazgos radiográficos y capacidad para reanudar ADC1 dentro de las 12 semanas posteriores a la interrupción programada sin recurrencia de EPI, el participante puede inscribirse en ADC2. .
• Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolias pulmonares dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc. .), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, etc.) y neumonectomía completa previa.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres).
• Cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores a la inscripción: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association Grado ≥2) y accidente cerebrovascular.

• Las personas con antecedentes de una segunda neoplasia maligna no son elegibles excepto en las siguientes circunstancias:

  • Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si no han padecido la enfermedad durante al menos 3 años o si el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
  • Son elegibles las personas con los siguientes cánceres que hayan sido diagnosticados y tratados en los últimos 3 años: carcinoma de cuello uterino/próstata in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de piel no melanoma.
  • Los pacientes con otros cánceres diagnosticados en los últimos 3 años y que se consideren con bajo riesgo de recurrencia deben discutirse con el investigador principal del estudio para determinar la elegibilidad.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlada.
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B o C que está activa o no controlada.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o que no sea lo mejor para el sujeto participar en el opinión del investigador tratante.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando o que planean quedar embarazadas.