Zanubrutinib avec l'obinutuzumab chez les patients non traités atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire

Critères d'intégration :

1. Patients adultes atteints de LLC non traitée auparavant, définis selon les critères IWCLL (Hallek, 2018).
2. Doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé.
3. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé et doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

4. Doit avoir un diagnostic documenté de LLC ou de SLL [lignes directrices IWCLL pour le diagnostic et le traitement de la LLC (Hallek, 2018)] répondant à au moins un des critères suivants :

   • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie et/ou d'une thrombocytopénie.
   • Massif (c'est-à-dire ≥6 cm sous la marge costale gauche) ou splénomégalie progressive ou symptomatique.
   • Nœuds massifs (c'est-à-dire ≥10 cm de diamètre le plus long) ou une lymphadénopathie progressive ou symptomatique.
   • Lymphocytose progressive avec une augmentation ≥ 50 % sur une période de 2 mois, ou un temps de doublement des lymphocytes (LDT) inférieur à 6 mois.
   • Au minimum l'un des symptômes suivants liés à la maladie : perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 mois précédents, fatigue importante (c.-à-d. ECOG PS 2 ou pire ; incapacité de travailler ou d'effectuer ses activités habituelles), fièvre supérieure à 38,0°C pendant 2 semaines ou plus sans autre signe d'infection, ou sueurs nocturnes pendant plus d'un mois sans signe d'infection.
   • Complications auto-immunes, notamment anémie ou thrombocytopénie peu sensibles aux corticostéroïdes.
   • Atteinte extraganglionnaire symptomatique ou fonctionnelle (p. ex., peau, rein, poumon, colonne vertébrale).
5. Doit avoir un score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

6. Les patientes en âge de procréer doivent pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces initiées avant la première dose du médicament à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant ≥ 90 jours après la dernière dose de zanubbrutinib et 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab.

   Les patients de sexe masculin sont éligibles s'ils sont vasectomisés ou s'ils acceptent l'utilisation d'une contraception barrière avec d'autres méthodes applicables hautement efficaces décrites ci-dessous pendant la période de traitement de l'étude et pendant ≥ 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib et 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab.

   Une femme est considérée comme étant en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après ses premières règles et jusqu'à ce qu'elle devienne ménopausée, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Les méthodes de contraception comprennent les suivantes :

   • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation - Orale, intravaginale ou transdermique.
   • Contraception hormonale uniquement progestative associée à l'inhibition de l'ovulation - Orale, injectable, implantable.
   • Un dispositif intra-utérin.
   • Système de libération hormonale intra-utérine.
   • Occlusion tubaire bilatérale.
   • Partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire vasectomisé soit le seul partenaire sexuel de la femme en âge de procréer participante à l'étude et que le partenaire vasectomisé a reçu une évaluation médicale du succès chirurgical).
   • Abstinence sexuelle (définie comme l'abstention de tout rapport hétérosexuel pendant toute la période de risque associée au traitement à l'étude, à partir de la veille de la première dose du médicament à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant ≥ 90 jours après la dernière dose de zanubbrutinib ou l'ibrutinib. L'abstinence sexuelle totale ne doit être utilisée comme méthode contraceptive que si elle correspond au mode de vie habituel et préféré des patientes. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), la déclaration d'abstinence pendant la durée de l'exposition au médicament expérimental et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

   Il convient de noter que la contraception barrière (y compris les préservatifs masculins et féminins avec ou sans spermicide) n'est pas considérée comme une méthode de contraception très efficace et, si elle est utilisée, cette méthode doit être utilisée en combinaison avec une autre méthode acceptable énumérée ci-dessus.

   Si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux tels que des pilules ou des dispositifs contraceptifs, une méthode de contraception barrière (par exemple, des préservatifs) doit également être utilisée.

   Un état postménopausique est défini comme l’absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état postménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive. Cependant, en l’absence d’aménorrhée depuis 12 mois, une seule mesure de l’hormone folliculo-stimulante est insuffisante.

7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures sans hystérectomie préalable ou qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois. Cependant, les femmes aménorrhéiques depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est éventuellement due à d'autres causes, notamment une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes ou une suppression ovarienne.

Critères d'exclusion :

1. Traitement préalable de la LLC.

2. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs à l'antigène de surface pourraient être éligibles s'ils ont un ADN du VHB indétectable (réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative <20 UI). Ceux qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) ou à la PCR de l'hépatite B positive seront exclus. Les sujets positifs aux anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux qui sont positifs à la PCR pour l'hépatite C seront exclus.

   Conformément aux lignes directrices publiées (NCCN 2012) ou aux lignes directrices institutionnelles, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une réactivation de l'hépatite B. L'obtention d'une PCR répétée de l'hépatite B tous les 3 mois pendant le traitement et pendant les 12 mois après la dernière dose du médicament à l'étude selon la pratique clinique habituelle afin de surveiller la réactivation de l'hépatite B est recommandée.

3. Taux de filtration glomérulaire estimé (Cockcroft-Gault Annexe C) ≤30 mL/min/1,73 m2.
4. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 X 109/L.
5. Numération plaquettaire < 75 X 109/L, sauf pour les patients présentant une atteinte médullaire par LLC auquel cas la numération plaquettaire doit être ≥ 30 X 109/L.
6. Aspartate aminotransférase sérique (AST)/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) ou alanine transaminase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) > 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
7. Bilirubine totale sérique > 1,5 x LSN, sauf en cas de syndrome de Gilbert.
8. Temps de prothrombine/INR ou aPTT (en l'absence d'anticoagulant lupique) > 2x LSN.
9. Saignement actif, antécédents de diathèse hémorragique (par exemple, hémophilie ou maladie de von Willebrand).
10. Incapable d'avaler des gélules ou souffre d'une maladie affectant considérablement la fonction gastro-intestinale qui limiterait l'absorption des médicaments oraux.
11. Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription. Exception : les sujets présentant une fibrillation auriculaire asymptomatique et contrôlée lors du dépistage peuvent s'inscrire à l'étude.
12. Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K (par exemple, phenprocoumon) dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
13. Infection systémique qui ne s'est pas résolue avant le début du traitement à l'étude malgré un traitement anti-infectieux adéquat.
14. Femelles gestantes ou allaitantes.
15. Participation à une étude clinique ou avoir suivi un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
16. Atteinte du système nerveux central (SNC) documentée par cytologie ou imagerie du liquide céphalo-rachidien.

17. Antécédents de tumeurs malignes, autres que la LLC, sauf si le patient est indemne de la maladie depuis ≥ 3 ans.

    Les exceptions incluent les éléments suivants :

    • Carcinome basocellulaire de la peau
    • Carcinome épidermoïde de la peau
    • Carcinome in situ du col de l'utérus
    • Carcinome in situ du sein
    • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (stade TNM T1a ou T1b)
18. Présence d'anémie hémolytique auto-immune ou de thrombocytopénie auto-immune.
19. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l’inscription.
20. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
21. Nécessite un traitement avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5.
22. Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie spécifique au médicament à l'étude (y compris le produit actif ou les composants de l'excipient).
23. Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement d'un système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme du zanubbrutinib, ou mettre les résultats de l'étude en danger.