Zanubrutinib con obinutuzumab en pacientes no tratados con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño

Criterios de inclusión:

1. Pacientes adultos con LLC no tratada previamente definida según los criterios de IWCLL (Hallek, 2018).
2. Debe comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado.
3. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado y debe poder cumplir con el cronograma de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

4. Debe tener un diagnóstico documentado de CLL o SLL [pautas IWCLL para el diagnóstico y tratamiento de CLL (Hallek, 2018)] que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

   • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia.
   • Masiva (es decir ≥6 cm por debajo del margen costal izquierdo) o esplenomegalia progresiva o sintomática.
   • Nodos masivos (es decir, ≥10 cm en su diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática.
   • Linfocitosis progresiva con un aumento ≥50 % en un período de 2 meses, o tiempo de duplicación de linfocitos (LDT) inferior a 6 meses.
   • Un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad: pérdida de peso involuntaria ≥ 10 % en los 6 meses anteriores, fatiga significativa (es decir, ECOG PS 2 o peor; no puede trabajar o no puede realizar actividades habituales), fiebre de más de 38,0°C durante 2 semanas o más sin otra evidencia de infección, o sudores nocturnos durante más de 1 mes sin evidencia de infección.
   • Complicaciones autoinmunes que incluyen anemia o trombocitopenia que responden mal a los corticosteroides.
   • Afectación extranodal sintomática o funcional (p. ej., piel, riñón, pulmón, columna).
5. Debe tener una puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.

6. Las pacientes mujeres en edad fértil deben practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces iniciados antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante la duración del estudio y durante ≥ 90 días después de la última dosis de zanubrutinib y 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab.

   Los pacientes masculinos son elegibles si están vasectomizados o si aceptan el uso de anticonceptivos de barrera con otros métodos aplicables altamente efectivos que se describen a continuación durante el período de tratamiento del estudio y durante ≥ 90 días después de la última dosis de zanubrutinib y 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab.

   Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta convertirse en posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. Los métodos anticonceptivos incluyen los siguientes:

   • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal o transdérmica.
   • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable, implantable.
   • Un dispositivo intrauterino.
   • Sistema intrauterino liberador de hormonas.
   • Oclusión tubárica bilateral.
   • Pareja vasectomizada (siempre que la pareja vasectomizada sea la única pareja sexual de la mujer con potencial fértil participante en el estudio y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía).
   • Abstinencia sexual (definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el tratamiento del estudio, comenzando el día anterior a la primera dosis del fármaco del estudio, durante la duración del estudio y durante ≥ 90 días después de la última dosis de zanubrutinib o ibrutinib. La abstinencia sexual total sólo debe utilizarse como método anticonceptivo si está en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido de las pacientes. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación), la declaración de abstinencia durante la exposición al medicamento en investigación y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

   Es de destacar que la anticoncepción de barrera (incluidos los condones masculinos y femeninos con o sin espermicida) no se considera un método anticonceptivo altamente eficaz y, si se usa, este método debe usarse en combinación con otro método aceptable enumerado anteriormente.

   Si la paciente está usando anticonceptivos hormonales, como píldoras o dispositivos anticonceptivos, también se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condones).

   Un estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales ni terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de la hormona folículo estimulante es insuficiente.

7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras sin histerectomía previa o que han tenido evidencia de menstruación en los últimos 12 meses. Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más todavía se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se debe a otras causas, incluida la quimioterapia previa, los antiestrógenos o la supresión ovárica.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo para la LLC.

2. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y/o el virus de la hepatitis C (VHC). Los sujetos que tienen anticuerpos centrales de la hepatitis B (anti-HBc) positivos y antígenos de superficie negativos podrían ser elegibles si tienen un ADN del VHB indetectable (reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa <20 UI). Se excluirán aquellos que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o a la PCR de la hepatitis B positiva. Los sujetos que tengan anticuerpos positivos contra la hepatitis C deberán tener un resultado de PCR negativo. Se excluirán aquellos que sean positivos a la PCR de hepatitis C.

   Según las pautas publicadas (NCCN 2012) o las pautas institucionales, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar la reactivación de la hepatitis B. Se recomienda obtener PCR de hepatitis B repetida cada 3 meses durante el tratamiento y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio de acuerdo con la práctica clínica habitual para controlar la reactivación de la hepatitis B.

3. Tasa de filtración glomerular estimada (Apéndice C de Cockcroft-Gault) ≤30 ml/min/1,73 m2.
4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0 X 109/L.
5. Recuento de plaquetas < 75 X 109/L, excepto en pacientes con afectación de la médula ósea por LLC en cuyo caso el recuento de plaquetas debe ser ≥ 30 X 109/L.
6. Aspartato aminotransferasa (AST) sérica/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) o alanina transaminasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) >2,5 x límite superior de lo normal (LSN).
7. Bilirrubina total sérica > 1,5 x LSN, excepto en casos de síndrome de Gilbert.
8. Tiempo de protrombina/INR o aPTT (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2x LSN.
9. Sangrado activo, antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand).
10. No puede tragar cápsulas o tiene una enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y que limitaría la absorción de la medicación oral.
11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción. Excepción: los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio.
12. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas equivalentes de la vitamina K (p. ej., fenprocumón) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Infección sistémica que no se resolvió antes de iniciar el tratamiento del estudio a pesar de una terapia antiinfecciosa adecuada.
14. Hembras gestantes o lactantes.
15. Participación en cualquier estudio clínico o haber tomado cualquier terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio.
16. Afectación del sistema nervioso central (SNC) según lo documentado mediante citología o imágenes del líquido espinal.

17. Historia previa de neoplasias malignas, distintas de la LLC, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años.

    Las excepciones incluyen lo siguiente:

    • Carcinoma basocelular de la piel
    • Carcinoma de células escamosas de la piel.
    • Carcinoma in situ de cuello uterino
    • Carcinoma in situ de mama
    • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (estadio TNM de T1a o T1b)
18. Presencia de anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia autoinmune.
19. Cirugía mayor dentro de los últimos 28 días previos al registro.
20. Historial de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
21. Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5.
22. Historia conocida de hipersensibilidad específica al fármaco o anafilaxia al fármaco del estudio (incluido el producto activo o los componentes del excipiente).
23. Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de zanubrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.