Zanubrutinib mit Obinutuzumab bei unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischen Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter CLL, definiert nach IWCLL-Kriterien (Hallek, 2018).
2. Muss eine Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen.
3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

4. Muss über eine dokumentierte Diagnose von CLL oder SLL verfügen [IWCLL-Richtlinien zur Diagnose und Behandlung von CLL (Hallek, 2018)], die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   • Hinweise auf ein fortschreitendes Markversagen, das sich in der Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie äußert.
   • Massiv (d. h. ≥6 cm unterhalb des linken Rippenrandes) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie.
   • Massive Knoten (d. h. ≥10 cm im längsten Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
   • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von ≥50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder eine Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von weniger als 6 Monaten.
   • Mindestens eines der folgenden krankheitsbedingten Symptome: unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate, erhebliche Müdigkeit (d. h. ECOG PS 2 oder schlimmer; nicht arbeiten oder nicht in der Lage, normale Aktivitäten auszuführen), Fieber über mehr als 38,0 °C für 2 oder mehr Wochen ohne weitere Anzeichen einer Infektion oder Nachtschweiß für mehr als 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion.
   • Autoimmunkomplikationen einschließlich Anämie oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide ansprechen.
   • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z. B. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule).
5. Muss einen Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2 haben.

6. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments begonnen wurden, für die Dauer der Studie und für ≥ 90 Tage nach der letzten Dosis Zanubrutinib und 18 Monate nach der letzten Dosis Obinutuzumab.

   Männliche Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn sie einer Vasektomie unterzogen wurden oder wenn sie der Anwendung einer Barriere-Kontrazeption mit anderen unten beschriebenen hochwirksamen Methoden während des Studienbehandlungszeitraums und für ≥ 90 Tage nach der letzten Zanubrutinib-Dosis und 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis zustimmen.

   Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zum Eintritt in die Postmenopause als gebärfähig, d. h. als fruchtbar, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist. Zu den dauerhaften Sterilisationsmethoden gehören die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie. Zu den Verhütungsmethoden gehören:

   • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung, verbunden mit der Hemmung des Eisprungs – oral, intravaginal oder transdermal.
   • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs – oral, injizierbar, implantierbar.
   • Ein Intrauterinpessar.
   • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem.
   • Beidseitiger Tubenverschluss.
   • Vasektomierter Partner (vorausgesetzt, dass der vasektomierte Partner der einzige Sexualpartner der Frau mit gebärfähigem Potenzial an der Studie ist und dass der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten hat).
   • Sexuelle Abstinenz (definiert als Unterlassen von heterosexuellem Geschlechtsverkehr während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums, beginnend am Tag vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, für die Dauer der Studie und für ≥ 90 Tage nach der letzten Dosis von Zanubrutinib oder Ibrutinib. Die völlige sexuelle Abstinenz sollte als Verhütungsmethode nur dann eingesetzt werden, wenn sie mit dem gewohnten und bevorzugten Lebensstil der Patientin vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden), Abstinenzerklärung für die Dauer der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

   Zu beachten ist, dass die Barriere-Verhütungsmethode (einschließlich Kondome für Männer und Frauen mit oder ohne Spermizid) nicht als hochwirksame Verhütungsmethode gilt und diese Methode, falls sie angewendet wird, in Kombination mit einer anderen oben aufgeführten akzeptablen Methode angewendet werden muss.

   Wenn der Patient hormonelle Verhütungsmittel wie Antibabypillen oder -geräte einnimmt, muss auch eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome) verwendet werden.

   Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch 12 Monate lang keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne Messung des follikelstimulierenden Hormons nicht aus.

7. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Als gebärfähige Frauen gelten geschlechtsreife Frauen ohne vorherige Hysterektomie oder bei denen in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation aufgetreten sind. Allerdings gelten Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten an Amenorrhoe leiden, immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf andere Ursachen zurückzuführen ist, einschließlich vorheriger Chemotherapie, Antiöstrogenen oder Unterdrückung der Eierstöcke.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung von CLL.

2. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und/oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) positiv und Oberflächenantigen-negativ sind, könnten teilnahmeberechtigt sein, wenn sie eine nicht nachweisbare HBV-DNA (negative Polymerasekettenreaktion (PCR) <20 IE) haben. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, muss ein negatives PCR-Ergebnis vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

   Gemäß veröffentlichten Richtlinien (NCCN 2012) oder institutionellen Richtlinien sollten Patienten engmaschig auf eine Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht werden. Es wird empfohlen, alle 3 Monate während der Behandlung und für die 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gemäß der üblichen klinischen Praxis eine wiederholte Hepatitis-B-PCR durchzuführen, um eine Reaktivierung von Hepatitis B zu überwachen.

3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockcroft-Gault Anhang C) ≤30 ml/min/1,73 m2.
4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l.
5. Thrombozytenzahl < 75 x 109/l, außer bei Patienten mit Knochenmarkbeteiligung durch CLL; in diesem Fall muss die Thrombozytenzahl ≥ 30 x 109/l betragen.
6. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
7. Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN, außer bei Gilbert-Syndrom.
8. Prothrombinzeit/INR oder aPTT (ohne Lupus-Antikoagulans) > 2x ULN.
9. Aktive Blutung, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit).
10. Sie sind nicht in der Lage, Kapseln zu schlucken, oder leiden an einer Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
11. Derzeit aktive, klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung oder ein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung. Ausnahme: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden.
12. Erfordert oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Systemische Infektion, die vor Beginn der Studienbehandlung trotz angemessener antiinfektiöser Therapie nicht abgeklungen ist.
14. Schwangere oder stillende Weibchen.
15. Teilnahme an einer klinischen Studie oder Einnahme einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie.
16. Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), dokumentiert durch Zytologie oder Bildgebung der Rückenmarksflüssigkeit.

17. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als CLL, es sei denn, der Patient ist seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei.

    Zu den Ausnahmen zählen:

    • Basalzellkarzinom der Haut
    • Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    • Carcinoma in situ der Brust
    • Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (TNM-Stadium T1a oder T1b)
18. Vorliegen einer autoimmunhämolytischen Anämie oder autoimmunen Thrombozytopenie.
19. Größere Operation innerhalb der letzten 28 Tage vor der Registrierung.
20. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
21. Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren.
22. Bekannte arzneimittelspezifische Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber dem Studienmedikament (einschließlich Wirkstoff oder Hilfsstoffbestandteilen).
23. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Zanubrutinib beeinträchtigen oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte.