Zanubrutinib met obinutuzumab bij onbehandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom

Inclusiecriteria:

1. Volwassen patiënten met eerder onbehandelde CLL gedefinieerd volgens IWCLL-criteria (Hallek, 2018).
2. Moet een geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier en moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

4. Moet een gedocumenteerde diagnose van CLL of SLL hebben [IWCLL-richtlijnen voor diagnose en behandeling van CLL (Hallek, 2018)] die aan ten minste een van de volgende criteria voldoet:

   • Bewijs van progressief beenmergfalen, zoals blijkt uit de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede en/of trombocytopenie.
   • Enorm (d.w.z. ≥6 cm onder de linker ribbenboog) of progressieve of symptomatische splenomegalie.
   • Grote knooppunten (d.w.z. ≥10 cm in langste diameter) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie.
   • Progressieve lymfocytose met een toename van ≥50% over een periode van 2 maanden, of lymfocytverdubbelingstijd (LDT) van minder dan 6 maanden.
   • Een minimum van een van de volgende ziektegerelateerde symptomen: onbedoeld gewichtsverlies ≥ 10% in de afgelopen 6 maanden, aanzienlijke vermoeidheid (d.w.z. ECOG PS 2 of erger; kan niet werken of niet in staat zijn om de gebruikelijke activiteiten uit te voeren), koorts van meer dan 38,0°C gedurende 2 of meer weken zonder ander bewijs van infectie, of nachtelijk zweten gedurende meer dan 1 maand zonder bewijs van infectie.
   • Auto-immuuncomplicaties waaronder bloedarmoede of trombocytopenie die slecht reageren op corticosteroïden.
   • Symptomatische of functionele extranodale betrokkenheid (bijv. huid, nier, long, wervelkolom).
5. Moet een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van ≤2.

6. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden toepassen die vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart, gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ≥ 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib en 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab.

   Mannelijke patiënten komen in aanmerking als ze een vasectomie ondergaan of als ze akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie met andere toepasselijke, zeer effectieve methoden die hieronder worden beschreven tijdens de behandelperiode van het onderzoek en gedurende ≥ 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib en 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab.

   Een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar, dwz vruchtbaar, na de menarche en tot aan de postmenopauze, tenzij permanent onvruchtbaar. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Anticonceptiemethoden omvatten het volgende:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met de remming van de ovulatie - Oraal, intravaginaal of transdermaal.
   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met het remmen van de ovulatie - Oraal, injecteerbaar, implanteerbaar.
   • Een spiraaltje.
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem.
   • Bilaterale occlusie van de tuba.
   • Partner die een vasectomie heeft ondergaan (op voorwaarde dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan de enige seksuele partner is van de vrouw die zwanger kan worden en die mogelijk aan het onderzoek heeft deelgenomen en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan, medisch is beoordeeld op het succes van de operatie).
   • Seksuele onthouding (gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die gepaard gaat met de onderzoeksbehandeling, beginnend op de dag vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, voor de duur van het onderzoek en gedurende ≥ 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib of ibrutinib. Totale seksuele onthouding mag alleen als anticonceptiemethode worden gebruikt als dit in overeenstemming is met de gebruikelijke en geprefereerde levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), verklaring van onthouding voor de duur van de blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

   Merk op dat barrière-anticonceptie (inclusief mannelijke en vrouwelijke condooms met of zonder zaaddodend middel) niet als een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt beschouwd, en indien gebruikt, moet deze methode worden gebruikt in combinatie met een andere aanvaardbare methode die hierboven wordt vermeld.

   Als de patiënt hormonale anticonceptiva gebruikt, zoals anticonceptiepillen of -apparaten, moet ook een barrièremethode voor anticonceptie (bijvoorbeeld condooms) worden gebruikt.

   Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoonniveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele follikelstimulerende hormoonmeting echter onvoldoende.

7. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen zonder voorafgaande hysterectomie of die in de afgelopen twaalf maanden enig bewijs van menstruatie hebben gehad. Vrouwen die al twaalf maanden of langer amenorroe hebben, worden echter nog steeds beschouwd als vruchtbaar als de amenorroe mogelijk te wijten is aan andere oorzaken, waaronder eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen of onderdrukking van de eierstokken.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling voor CLL.

2. Bekende infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) en/of Hepatitis C Virus (HCV). Personen die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en die oppervlakteantigeen-negatief zijn, kunnen in aanmerking komen als ze een niet-detecteerbaar HBV-DNA hebben (negatieve polymerasekettingreactie (PCR) <20 IE). Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg)-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichamen, moeten een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

   Volgens gepubliceerde richtlijnen (NCCN 2012) of institutionele richtlijnen moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op reactivatie van hepatitis B. Het wordt aanbevolen om elke 3 maanden tijdens de behandeling en gedurende de 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel herhaalde hepatitis B-PCR te verkrijgen, volgens de gebruikelijke klinische praktijk, om te controleren op reactivatie van hepatitis B.

3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Cockcroft-Gault bijlage C) ≤30 ml/min/1,73m2.
4. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,0 x 109/l.
5. Aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l, behalve bij patiënten bij wie beenmerg is aangetast door CLL, in welk geval het aantal bloedplaatjes ≥ 30 x 109/l moet zijn.
6. Serumaspartaataminotransferase (AST)/serumglutamine-oxaalazijntransaminase (SGOT) of alaninetransaminase (ALT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) >2,5 x de bovengrens van normaal (ULN).
7. Totaal serumbilirubine > 1,5 x ULN, behalve in gevallen van het syndroom van Gilbert.
8. Protrombinetijd/INR of aPTT (bij afwezigheid van Lupus-anticoagulans) > 2x ULN.
9. Actieve bloedingen, voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (bijvoorbeeld hemofilie of de ziekte van von Willebrand).
10. Kan geen capsules doorslikken, of heeft een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, waardoor de absorptie van orale medicatie wordt beperkt.
11. Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten of een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 3 maanden vóór inschrijving. Uitzondering: proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie tijdens de screening kunnen zich inschrijven voor het onderzoek.
12. Vereist of krijgt antistollingstherapie met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon) binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Systemische infectie die niet is verdwenen voordat de onderzoeksbehandeling werd gestart, ondanks adequate anti-infectieuze therapie.
14. Zwangere of zogende vrouwtjes.
15. Deelname aan een klinische studie of een onderzoekstherapie hebben gevolgd binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de onderzoekstherapie.
16. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals gedocumenteerd door cytologie of beeldvorming van het ruggenmergvocht.

17. Voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan CLL, tenzij de patiënt ≥ 3 jaar vrij van de ziekte is.

    Uitzonderingen zijn onder meer:

    • Basaalcelcarcinoom van de huid
    • Plaveiselcelcarcinoom van de huid
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
    • Carcinoom in situ van de borst
    • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (TNM-stadium van T1a of T1b)
18. Aanwezigheid van auto-immuun hemolytische anemie of auto-immuuntrombocytopenie.
19. Grote operatie binnen de laatste 28 dagen vóór registratie.
20. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
21. Vereist behandeling met sterke CYP3A4/5-remmers.
22. Bekende voorgeschiedenis van geneesmiddelspecifieke overgevoeligheid of anafylaxie voor het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief actieve product- of hulpstofcomponenten).
23. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdysfunctie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen, de absorptie of het metabolisme van zanubrutinib zou kunnen verstoren, of de onderzoeksresultaten in onnodig gevaar zou kunnen brengen.