Занубрутиниб с обинутузумабом у нелеченых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкой лимфоцитарной лимфомой

Критерии включения:

1. Взрослые пациенты с ранее не леченным ХЛЛ определялись в соответствии с критериями IWCLL (Hallek, 2018).
2. Должен понять и добровольно подписать форму информированного согласия.
3. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия и должен быть в состоянии соблюдать график учебных посещений и другие требования протокола.

4. Должен иметь документально подтвержденный диагноз ХЛЛ или СЛЛ [руководство IWCLL по диагностике и лечению ХЛЛ (Hallek, 2018)], соответствующий хотя бы одному из следующих критериев:

   • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении.
   • Массивный (т. ≥6 см ниже левого реберного края) или прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.
   • Массивные узлы (т.е. ≥10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
   • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением ≥50% в течение 2-месячного периода или время удвоения лимфоцитов (LDT) менее 6 месяцев.
   • Минимум любой из следующих симптомов, связанных с заболеванием: непреднамеренная потеря веса ≥ 10% в течение предыдущих 6 месяцев, значительная утомляемость (т. е. ECOG PS 2 или хуже; неспособность работать или выполнять обычную деятельность), лихорадка более 38,0°C в течение 2 или более недель без других признаков инфекции или ночная потливость в течение более 1 месяца без признаков инфекции.
   • Аутоиммунные осложнения, включая анемию или тромбоцитопению, плохо поддающиеся лечению кортикостероидами.
   • Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение (например, кожи, почек, легких, позвоночника).
5. Должен иметь показатель статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.

6. Пациентки детородного возраста должны практиковать высокоэффективные методы контрацепции, начатые до приема первой дозы исследуемого препарата, на протяжении всего исследования, а также в течение ≥ 90 дней после приема последней дозы занубрутиниба и 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба.

   Пациенты мужского пола имеют право на участие в исследовании, если им была проведена вазэктомия или они согласны на использование барьерной контрацепции с другими применимыми высокоэффективными методами, описанными ниже, в течение периода исследуемого лечения и в течение ≥ 90 дней после последней дозы занубрутиниба и 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба.

   Женщина считается детородной, т. е. фертильной, после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не является бесплодной навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. К методам контрацепции относятся следующие:

   • Комбинированные (эстроген- и прогестагенсодержащие) гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции – пероральные, интравагинальные или трансдермальные.
   • Только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции. Пероральная, инъекционная, имплантируемая.
   • Внутриматочная спираль.
   • Внутриутробная система высвобождения гормонов.
   • Двусторонняя трубная окклюзия.
   • Вазэктомированный партнер (при условии, что вазэктомированный партнер является единственным сексуальным партнером потенциальной участницы исследования женщины детородного возраста и что вазэктомированный партнер получил медицинское заключение об успехе хирургического вмешательства).
   • Сексуальное воздержание (определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением, начиная со дня, предшествующего приему первой дозы исследуемого препарата, на протяжении всего исследования и в течение ≥ 90 дней после приема последней дозы занубрутиниба). или ибрутиниб. Полное сексуальное воздержание следует использовать в качестве метода контрацепции только в том случае, если оно соответствует обычному и предпочитаемому образу жизни пациентки. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное), заявление о воздержании на время воздействия исследуемого лекарственного препарата и прекращение приема не являются приемлемыми методами контрацепции.

   Следует отметить, что барьерная контрацепция (включая мужские и женские презервативы со спермицидом или без него) не считается высокоэффективным методом контрацепции, и, если он используется, этот метод должен использоваться в сочетании с другим приемлемым методом, перечисленным выше.

   Если пациентка использует гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные таблетки или устройства, необходимо также использовать барьерный метод контрацепции (например, презервативы).

   Состояние постменопаузы определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения уровня фолликулостимулирующего гормона недостаточно.

7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге. К женщинам детородного потенциала относятся половозрелые женщины без предшествующей гистерэктомии или у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев. Однако женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются детородными, если аменорея, возможно, вызвана другими причинами, включая предшествующую химиотерапию, антиэстрогены или подавление яичников.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение ХЛЛ.

2. Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита B (HBV) и/или вирусом гепатита C (HCV). Субъекты с положительным результатом на ядро ​​антитела к вирусу гепатита В (анти-HBc) и отрицательным поверхностным антигеном могут иметь право на участие в программе, если у них неопределяемая ДНК ВГВ (отрицательная полимеразная цепная реакция (ПЦР) <20 МЕ). Те, кто имеет положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны будут иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого ПЦР-положительный результат на гепатит С, будут исключены.

   Согласно опубликованным рекомендациям (NCCN 2012) или институциональным рекомендациям, пациентов следует тщательно контролировать на предмет реактивации гепатита B. Рекомендуется проводить повторную ПЦР на гепатит В каждые 3 месяца во время лечения и в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата в соответствии с обычной клинической практикой для мониторинга реактивации гепатита В.

3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (Приложение C Кокрофта-Голта) ≤30 мл/мин/1,73 м2.
4. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) < 1,0 х 109/л.
5. Количество тромбоцитов < 75 х 109/л, за исключением пациентов с поражением костного мозга вследствие ХЛЛ, в этом случае количество тромбоцитов должно быть ≥ 30 х 109/л.
6. Аспартатаминотрансфераза сыворотки (АСТ)/глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) или аланинтрансаминаза (АЛТ)/глутаматпируваттрансфераза сыворотки (SGPT)> 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
7. Общий билирубин сыворотки > 1,5 x ВГН, за исключением случаев синдрома Жильбера.
8. Протромбиновое время/МНО или АЧТВ (при отсутствии волчаночного антикоагулянта) > 2х ВГН.
9. Активное кровотечение, кровоточащий диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь Виллебранда).
10. Невозможно глотать капсулы или имеется заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, которое ограничивает всасывание пероральных препаратов.
11. Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование. Исключение: субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут быть включены в исследование.
12. Требуется или прием антикоагулянтов варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
13. Системная инфекция, которая не разрешилась до начала исследуемого лечения, несмотря на адекватную противоинфекционную терапию.
14. Беременные или кормящие женщины.
15. Участие в любом клиническом исследовании или прием какой-либо исследуемой терапии в течение 28 дней до начала исследуемой терапии.
16. Поражение центральной нервной системы (ЦНС), подтвержденное цитологическим исследованием спинномозговой жидкости или визуализацией.

17. В анамнезе были злокачественные новообразования, кроме ХЛЛ, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение ≥ 3 лет.

    Исключения включают следующее:

    • Базальноклеточный рак кожи
    • Плоскоклеточный рак кожи
    • Карцинома шейки матки in situ
    • Карцинома in situ молочной железы
    • Случайное гистологическое обнаружение рака простаты (стадия TNM T1a или T1b)
18. Наличие аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении.
19. Крупная операция в течение последних 28 дней до регистрации.
20. Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
21. Требуется лечение сильными ингибиторами CYP3A4/5.
22. Известная в анамнезе специфическая гиперчувствительность или анафилаксия к исследуемому препарату (включая активный продукт или вспомогательные компоненты).
23. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать абсорбции или метаболизму занубрутиниба или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.