INdométacine prophylactique à dose unique chez les nourrissons extrêmement prématurés (SPIN)
INdométacine prophylactique à dose unique chez les nourrissons extrêmement prématurés - Un essai multicentrique randomisé en aveugle contrôlé par placebo (l'ECR SPIN)
Au Canada, environ 900 bébés naissent chaque année très tôt (<26 semaines de gestation) et courent un risque élevé de mourir ou de subir une grave hémorragie cérébrale. Les familles de ces bébés extrêmement prématurés considèrent que la prévention des hémorragies cérébrales graves est essentielle à la santé et au bien-être de leur enfant. Un médicament appelé indométacine, administré par voie intraveineuse en 3 doses, est connu pour réduire les hémorragies cérébrales graves. Mais l’utilisation de ce médicament est variable parmi les cliniciens travaillant dans l’unité de soins intensifs néonatals (USIN) en raison (a) de ses effets secondaires sur l’intestin ; (b) les dommages possibles lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres médicaments ; (c) l'idée selon laquelle, malgré la réduction des hémorragies cérébrales, le développement cérébral à long terme de l'enfant ne s'améliore pas. De nouvelles preuves suggèrent qu'un schéma thérapeutique unique à faible dose d'indométacine peut être tout aussi efficace pour réduire les hémorragies cérébrales graves qu'un schéma thérapeutique traditionnel à 3 doses.
Les enquêteurs proposent un essai contrôlé randomisé en aveugle, une conception d'étude dans laquelle les bébés nés <26 semaines seront assignés au hasard dans les 12 heures suivant la naissance soit à une dose unique d'indométacine intraveineuse, soit à un placebo d'apparence similaire sous la forme d'une solution saline. L'étude testera si un régime à dose unique d'indométacine est efficace pour améliorer la survie de ces bébés sans la complication dévastatrice d'une hémorragie cérébrale grave. Dans cette étude, les prestataires de soins et les chercheurs ne sauront pas quel bébé reçoit de l'indométacine et quel bébé reçoit un placebo pour garantir qu'aucune attente ou préjugé de personne ne puisse influencer les résultats.
Les enquêteurs mèneront l'étude dans plusieurs USIN à travers le Canada, les États-Unis et l'Australie et recruteront 500 bébés nés <26 semaines ou <750 g de poids à la naissance sur une période de 3 ans. Cette étude aidera les enquêteurs à déterminer de la manière la plus impartiale possible si une dose unique d'indométacine administrée immédiatement après la naissance chez les plus petits bébés nés <26 semaines de gestation peut réduire de manière sûre et efficace les hémorragies cérébrales graves.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
CONTEXTE ET IMPORTANCE Au Canada, environ 900 nourrissons naissent extrêmement prématurés à moins de 26 semaines de gestation (AG); près de quatre d’entre eux sur dix ne survivent pas ou développent une hémorragie intraventriculaire sévère (IVH). Les preuves existantes montrent qu'un schéma thérapeutique à 3 doses d'indométacine intraveineuse prophylactique (0,1 mg/kg/dose toutes les 24 heures pour 3 doses les plus couramment utilisées en clinique) entraîne une réduction significative de l'IVHs, un résultat jugé critique par les familles. Cependant, l'utilisation du schéma thérapeutique conventionnel à 3 doses a diminué parmi les cliniciens en raison d'effets indésirables perçus sur l'intestin, d'un manque présumé de bénéfice sur le développement neurologique à long terme et de l'exclusion d'autres interventions thérapeutiques précoces telles que l'ibuprofène ou l'hydrocortisone en raison d'un risque potentiellement accru de troubles intestinaux. perforation en cas d'utilisation concomitante avec l'indométacine.
Des études pharmacocinétiques récentes montrent que la clairance du médicament indométacine est significativement réduite chez les nourrissons nés à ≤ 26 semaines d'AG au cours de la première semaine de vie en raison de leur immaturité développementale ; et par conséquent, une dose unique de 0,1 mg/kg maintient probablement les niveaux thérapeutiques pendant au moins 72 heures - la période la plus critique d'apparition de l'IVH chez ces nourrissons les plus petits. Cependant, aucun ECR n'a encore été mené pour établir l'efficacité et la sécurité de ce schéma thérapeutique à dose unique dans cette population à risque le plus élevé.
OBJECTIF(S) / OBJECTIFS DE RECHERCHE Objectif principal : Déterminer l'efficacité et l'innocuité de l'indométacine prophylactique à dose unique pour prévenir la morbidité et la mortalité chez les nourrissons extrêmement prématurés nés <26 semaines d'AG.
Les enquêteurs émettent l'hypothèse que chez les prématurés nés <26 semaines d'AG, par rapport au placebo, une dose unique de 0,1 mg/kg d'indométacine intraveineuse administrée à titre prophylactique dans les 12 premières heures suivant la naissance améliorera la survie sans IVH.
MÉTHODES/APPROCHES/EXPERTISE Conception de l'étude : multicentrique, en aveugle, contrôlée par placebo, randomisée individuellement, conception bayésienne ECR Population : Nourrissons prématurés nés < 26 semaines d'AG et/ou < 750 g de poids à la naissance Intervention : Indométacine prophylactique : Indométacine intraveineuse à dose unique ( 0,1 mg/kg) administré dans les 12 heures suivant la naissance. Comparaison : placebo salin à volume égal.
Taille de l'échantillon et analyse : La taille de l'échantillon proposée est de 500 nouveau-nés (250 par bras). L'analyse principale utilisera une approche bayésienne utilisant un a priori informatif qui suppose un bénéfice net attendu de 5 % (en différence de risque absolu) avec une incertitude de 5 %, en ce qui concerne le résultat principal. L'essai sera considéré comme réussi s'il montre que la probabilité a posteriori d'un bénéfice net positif est d'au moins 90 %.
Contexte : Unités de soins intensifs néonatals au Canada, aux États-Unis et en Australie sur 3 ans Résultat principal : Survie sans IVH (grades 3 et 4) à la sortie de l'hôpital Les critères de jugement secondaires comprennent les résultats cliniques à l'hôpital ; lésion de la substance blanche à l'IRM à l'âge corrigé à terme ; déficience neurodéveloppementale à 24 (± 6) mois ; profil pharmacocinétique (PK) de l'indométacine à dose unique ; coûts hospitaliers totaux et coûts par IVH ou par décès évité.
RÉSULTATS ATTENDUS Il s'agira du premier ECR visant à explorer l'efficacité et l'innocuité de l'indométacine prophylactique à dose unique exclusivement chez les nourrissons nés <26 semaines d'AG qui présentent le risque le plus élevé d'IVH grave et de décès. Outre les résultats cliniques primaires et secondaires, cet essai décrira le profil pharmacocinétique de l'indométacine à dose unique pour établir la fenêtre thérapeutique idéale pour la prévention de l'IVH ainsi que pour vérifier le rapport qualité-prix de cette thérapie dans la prévention des décès et de l'IVH chez les nourrissons nés <26 ans. semaines AG.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Souvik Mitra, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 6048752000
- E-mail: souvik.mitra@cw.bc.ca
Lieux d'étude
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australie
- Monash Children's Hospital
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Contact:
- Calum Roberts, MBChB PhD
- E-mail: calum.roberts@monash.edu
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Melbourne, Victoria, Australie
- Mercy Hospital for Women
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada
- Foothills Medical Center & Alberta Children's Hospital
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Contact:
- Hussein Zein, MD
- E-mail: hussein.zein@albertahealthservices.ca
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Contact:
- Khorshid Mohammad, MD, MSc
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Edmonton, Alberta, Canada
- Royal Alexandra Hospital
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Contact:
- Georg Schmolzer, MD, PhD
- E-mail: georg.schmoelzer@me.com
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British Columbia
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New Westminster, British Columbia, Canada
- Royal Columbian Hospital
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Contact:
- Miroslav Stavel, MD
- E-mail: miroslav.stavel@fraserhealth.ca
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Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3N1
- BC Women's Hospital
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Contact:
- Souvik Mitra, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 6048752000
- E-mail: souvik.mitra@cw.bc.ca
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Nova Scotia
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Halifax, Nova Scotia, Canada
- IWK Health
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canada
- Sunnybrook Health Sciences Centre
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canada
- Montreal Children's Hospital
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Contact:
- Marc Beltempo, MD, MSc
- E-mail: marc.beltempo@mcgill.ca
-
Québec, Quebec, Canada
- CHU de Québec
-
Contact:
- Audrey Hebert, MD
- E-mail: audrey.hebert.2@ulaval.ca
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California
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Roseville, California, États-Unis, 95661
- Kaiser Roseville
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Contact:
- Shayna Gaman-Bean, MD
- E-mail: shayna.k.gaman-bean@kp.org
-
Sacramento, California, États-Unis, 95817
- UC Davis Health
-
Contact:
- Steven McElroy, MD
- E-mail: sjmcelroy@ucdavis.edu
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224-1334
- University of Pittsburgh School of Medicine
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Contact:
- Toby Yanowitz, MD, MS
- E-mail: yanotd@upmc.edu
-
-
Texas
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Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
- Texas Health Harris Methodist Hospital Fort Worth
-
Contact:
- Ziad Alhassen, MD
- E-mail: ziad.alhassen@pediatrix.com
-
Contact:
- Numéro de téléphone: 817-250-2000
-
Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
- Welcome to Baylor Scott & White Health
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Contact:
- Ziad Alhassen, MD
- Numéro de téléphone: 817-926-2544
- E-mail: ziad.alhassen@pediatrix.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
- Nourrissons extrêmement prématurés nés < 26 semaines complètes d'AG et/ou nourrissons de poids corporel extrêmement faible nés < 750 g
Critères d'exclusion :
- diagnostic prénatal d'une maladie coronarienne canalaire dépendante
- insuffisance respiratoire hypoxique aiguë [définie comme une fraction d'oxygène inspirée (FiO2)> 0,60 pendant ≥2h)
- Traitement par monoxyde d'azote inhalé (iNO) en raison d'une hypertension pulmonaire (HTP) aiguë suspectée ou confirmée
- réception d'hydrocortisone prophylactique ou thérapeutique
- diagnostic prénatal des anomalies rénales
- numération plaquettaire initiale <50x109/L
- décision de suspendre/retirer les traitements de survie
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Indométacine prophylactique en dose unique - SPIN
Les nourrissons randomisés dans le groupe SPIN recevront une dose unique de 0,1 mg/kg d'indométacine intraveineuse dans les 12 heures suivant la naissance sous forme de perfusion lente sur 20 minutes.
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Dose unique de 0,1 mg/kg d'indométacine intraveineuse en perfusion lente sur 20 minutes
Autres noms:
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Comparateur placebo: Contrôle
Placebo salin à volume égal administré par voie intraveineuse pendant 20 minutes
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Dose unique de placebo intraveineux de solution saline normale en perfusion lente sur 20 minutes
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie sans hémorragie intraventriculaire sévère (IVH)
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Toute HIV supérieure au grade 2 (c'est-à-dire grade 3, grade 4/hémorragie intraparenchymateuse/infarctus hémorragique perventriculaire) est classée comme HIVs.
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Utilisation postnatale de corticostéroïdes
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal à moins que le décès ne survienne en premier)
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal à moins que le décès ne survienne en premier)
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Perforation gastro-intestinale
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal à moins que le décès ne survienne en premier)
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal à moins que le décès ne survienne en premier)
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Mortalité
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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IVH sévère
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Toute HIV supérieure au grade 2 (c'est-à-dire grade 3, grade 4/hémorragie intraparenchymateuse/infarctus hémorragique perventriculaire) est classée comme HIVs.
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Entérocolite nécrosante (ECN)
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Étape Bell ≥étape 2
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Insuffisance rénale aiguë (AKI)
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Défini comme ≥stade 1 selon la classification néonatale AKI KDIGO)
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Persistance persistante du canal artériel
Délai: 7 jours d'âge postnatal
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Défini comme la présence d'un statut PDA à l'échocardiogramme du jour 7
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7 jours d'âge postnatal
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Fermeture procédurale du PDA
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Fermeture définitive du PDA soit par ligature chirurgicale, soit par fermeture interventionnelle par cathéter percutané
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Hypertension pulmonaire chronique
Délai: naissance jusqu'à 36 semaines d'âge postmenstruel (PMA)
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Preuve échocardiographique d'hypertension pulmonaire chronique
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naissance jusqu'à 36 semaines d'âge postmenstruel (PMA)
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Dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) de grade 3
Délai: naissance jusqu'à 36 semaines d'âge postmenstruel (PMA)
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Défini comme le besoin d'une ventilation mécanique invasive à 36 semaines d'âge postmenstruel
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naissance jusqu'à 36 semaines d'âge postmenstruel (PMA)
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Hémorragie pulmonaire
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Défini comme des sécrétions respiratoires tachées de sang avec une augmentation aiguë et significative des besoins respiratoires (pression moyenne des voies respiratoires > 12 cm H2O et/ou fraction d'O2 inspirée > 60 %
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Durée de la ventilation mécanique invasive en jours
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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IVH (tout grade)
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Leucomalacie périventriculaire (tout grade)
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Lésion de la substance blanche (WMI)
Délai: Âge corrigé à terme (environ 20 semaines d'âge postnatal)
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Défini sur l'IRM cérébrale comme des zones discrètes d'hyperintensité T1 anormale de la substance blanche en l'absence d'hypo-intensité T2 marquée, ou par des foyers T1 de faible intensité.
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Âge corrigé à terme (environ 20 semaines d'âge postnatal)
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Rétinopathie sévère du prématuré (ROP)
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Défini comme ROP ≥stade 3
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Troubles neurodéveloppementaux majeurs
Délai: 24 (± 6) mois d'âge postmenstruel (APM)
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Défini comme l'un des : (i) CP avec une incapacité à marcher sans aide ; (ii) retard de développement majeur impliquant la cognition ou le langage ou (iii) visuel (impossibilité de fixer/légalement aveugle, ou acuité corrigée <6/60 dans les deux yeux), ou déficience auditive (nécessitant une aide auditive ou des implants cochléaires)
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24 (± 6) mois d'âge postmenstruel (APM)
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Résultats pharmacocinétiques
Délai: 7 jours d'âge postnatal
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clairance, volume de distribution et exposition plasmatique de l'indométacine en dose unique
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7 jours d'âge postnatal
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Résultats économiques en matière de santé
Délai: jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Coûts totaux des soins de santé (mesurés jusqu'au premier retour à domicile) ; coût par IVHs ou décès évité ; et coût par décès évité
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jusqu'à la sortie de l'hôpital (environ 20 semaines d'âge postnatal, sauf si le décès survient en premier)
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Résultats de faisabilité primaire (pendant le pilote interne)
Délai: Grâce à la libération de l'hôpital (environ 20 semaines après l'âge postnatal à moins que la mort ne se produise en premier)
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(1) la proportion de nourrissons éligibles randomisés pendant le pilote interne; (2) proportion de nourrissons randomisés sans déviation de protocole signalée pendant le pilote interne
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Grâce à la libération de l'hôpital (environ 20 semaines après l'âge postnatal à moins que la mort ne se produise en premier)
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Résultats de la faisabilité secondaire (pendant le pilote interne)
Délai: grâce à la libération de l'hôpital (environ 20 semaines après l'âge postnatal à moins que la mort ne se produise en premier)
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(1) les raisons de non-recrutement et de non-adhérence au protocole; (2) Vues qualitatives des parents et des néonatologues sur les stratégies de recrutement
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grâce à la libération de l'hôpital (environ 20 semaines après l'âge postnatal à moins que la mort ne se produise en premier)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Souvik Mitra, MD, PhD, University of British Columbia
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Hémorragie
- Composés hétérocycliques
- Composés hétérocycliques, 2 anneaux
- Composés hétérocycliques, anneau fusionné
- Drogues de qualité inférieure
- Préparations pharmaceutiques
- Indoles
- Solutions cristalloïdes
- Solutions isotoniques
- Solutions
- Indométacine
- Drogues contrefaites
- Solution saline
Autres numéros d'identification d'étude
- H24-02525
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
- ANALYTIC_CODE
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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