Talazoparib Plus Enzalutamide après progression vers l'abiratérone dans le cancer de la prostate métastatique : (TEAM PC) (TEAM PC)

Critères d'intégration :

1. Homme âgé de 18 ans ou plus.
2. Diagnostic histologique de l'adénocarcinome de la prostate sans différenciation neuroendocrinienne ni caractéristiques à petites cellules.
3. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude. Un consentement écrit doit être donné avant l'enregistrement, conformément au Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) / Bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux réglementations nationales/locales.
4. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
5. Disposé à fournir des biopsies tumorales pendant l'étude. Remarque : Au début de l'étude, la biopsie tumorale fraîche préalable au traitement pourrait être remplacée par une biopsie tumorale archivée avec l'accord de l'investigateur en chef de l'étude si une telle biopsie a été réalisée après une progression vers une résistance à la castration métastatique et contient à la fois du matériel fraîchement congelé archivé et un Bloc fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) avec une teneur minimale en tumeur inférieure à 30 pour cent. Néanmoins, le patient doit être réceptif et disposé à subir une nouvelle biopsie post-traitement obligatoire.
6. Disposé à fournir des échantillons de sang pour l'analyse des biomarqueurs.
7. Disposé à donner son consentement au séquençage des gènes de réparation des dommages à l'ADN (DDR) pour l'analyse de la prévalence des aberrations somatiques et germinales dans les gènes de réparation des dommages à l'ADN.
8. Cancer de la prostate métastatique (M1) documenté par scintigraphie osseuse ou maladie des tissus mous documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
9. Cancer de la prostate asymptomatique ou peu symptomatique au moment du dépistage.
10. Espérance de vie estimée supérieure ou égale à 6 mois après le dépistage.
11. Un traitement continu de privation androgénique (ADT) avec un agoniste ou antagoniste de la gonadolibérine (GnRH) pour les participants qui n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale doit être en place avant le dépistage et doit se poursuivre tout au long de l'étude.

12. Progression de la maladie après au moins 12 semaines de traitement par l'abiratérone pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible. La progression est définie comme :

un. Augmentation du PSA supérieure ou égale à 25 pour cent et augmentation absolue supérieure ou égale à 2 ng/mL au-dessus du nadir (ou de la valeur de référence pour les participants sans baisse du PSA), confirmée par une deuxième valeur de PSA au moins 3 semaines plus tard.

et/ou b. Progression radiographique limitée : maximum de 2 nouvelles métastases osseuses, aucune nouvelle métastase des tissus mous et augmentation de moins de 50 pour cent de la taille des lésions mesurables des tissus mous.

13. Les participants ayant déjà reçu du docétaxel doivent répondre aux critères suivants :

un. Reçu un maximum de 6 cycles de docétaxel pour le mHSPC. b. A reçu la dernière dose de docétaxel plus de 6 mois avant la randomisation.

14.Fonction adéquate des organes dans les 28 jours précédant le premier traitement de l'étude le jour 1, défini par ce qui suit :

1. Hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL, pas de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant l'obtention des analyses de laboratoire d'hématologie lors du dépistage,
2. Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/μL pas de transfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant l'obtention des analyses de laboratoire d'hématologie lors du dépistage,
3. Neutrophiles supérieurs ou égaux à 1500/μL, aucun facteur de croissance administré dans les 14 jours précédant l'obtention des analyses du laboratoire d'hématologie lors du dépistage,
4. Créatinine sérique inférieure à 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 50 ml/min
5. Albumine supérieure à 3 g/dL,
6. AST ou ALT inférieurs à 2,5 × LSN (moins de 5 × LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à des métastases hépatiques).

7. Bilirubine sérique totale inférieure à 1,5 × LSN (moins de 3 × LSN pour les participants atteints du syndrome de Gilbert documenté ou pour lesquels les concentrations indirectes de bilirubine suggèrent une source d'élévation extrahépatique).

   15. Capacité à avaler les comprimés du médicament à l'étude et à se conformer aux exigences de l'étude.

   16. Accepte d'utiliser un préservatif et une autre méthode efficace de contrôle des naissances s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer ou accepte d'utiliser un préservatif s'il a des relations sexuelles avec une femme enceinte, en commençant la contraception lors du dépistage et en continuant à le faire. la période d'étude et pendant 3 mois après l'administration finale du traitement, sauf si le patient est incapable de maintenir des rapports sexuels en raison de la privation d'androgènes.

   17. Les sujets ne doivent pas donner de sperme dès le dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 3 mois après l'administration finale d'acétate d'abiratérone.

   18. Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement.

   19. Disposé et capable de se conformer à toutes les visites programmées, plan de traitement, tests de laboratoire et autres procédures d'étude.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur par l'abiratérone pendant moins de 12 semaines ou progression de la maladie (soit PSA, soit progression radiographique) dans les 6 mois suivant le début de l'abiratérone.
2. Progression de la maladie moins de 6 mois après la dernière administration de docétaxel pour le mHSPC.
3. Métastases cérébrales connues ou suspectées ou maladie leptoméningée active.
4. Une découverte du superscan dans une scintigraphie osseuse lors du dépistage. Le Superscan est défini comme une scintigraphie osseuse qui démontre une absorption nettement accrue des radio-isotopes squelettiques par rapport aux tissus mous en association avec une activité rénale absente ou faible (absence de signe rénal).
5. Compression médullaire symptomatique ou imminente ou syndrome de la queue de cheval.
6. Utilisation d'analgésiques opiacés pour le traitement de la douleur liée au cancer de la prostate avec un score moyen au questionnaire BPI (Brief Pain Inventory) supérieur à 6 et/ou une douleur incontrôlée liée au cancer de la prostate nécessitant des doses croissantes d'opiacés dans les 4 semaines précédant la randomisation.
7. Traitement préalable avec un traitement ciblé contre les AR (enzalutamide, apalutamide, darolutamide, kétoconazole) autre que l'abiratérone pour le mHSPC ; chimiothérapie autre que 6 cycles de docétaxel pour mHSPC, immunothérapie ou produits radiopharmaceutiques.
8. Radiothérapie thérapeutique dans les 14 jours (7 jours pour la radiothérapie palliative à champ limité) avant l'inscription à l'étude, ou les participants qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie à un grade inférieur ou égal à 1 selon NCI-CTCAE v.5.0.
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou participants qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure.
10. Administration d'une procédure chirurgicale expérimentale thérapeutique ou invasive (sans compter la castration chirurgicale) dans les 30 jours suivant le cycle 1, jour 1 ou actuellement inscrit dans une étude expérimentale.
11. Antécédents de convulsions ou toute condition pouvant prédisposer aux convulsions (c'est-à-dire, traumatisme cérébral important antérieur, malformation vasculaire cérébrale, etc.) ou sujets ayant eu une perte de conscience inexpliquée ou des accidents ischémiques transitoires dans l'année précédant le premier jour de traitement prévu.
12. Syndrome congénital du QT long ou ECG lors du dépistage avec intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) supérieure à 500 millisecondes.

13. les participants atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde documenté dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude.
    2. Péricardite symptomatique ou épanchement péricardique cliniquement significatif ou myocardite
    3. Insuffisance cardiaque congestive documentée (classe de la New York Heart Association, classification fonctionnelle III-IV de la NYHA)
    4. Hypertension artérielle persistante non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique inférieure à 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique inférieure à 100 mmHg. Les sujets ayant des antécédents d'hypertension sont autorisés à condition que la tension artérielle soit contrôlée par un traitement antihypertenseur.

14. Participants présentant l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes : Arythmies ventriculaires, à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes

    1. Arythmies supraventriculaires et ganglionnaires nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments.
    2. Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque.
    3. Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments.
15. Tout trouble gastro-intestinal cliniquement significatif affectant l'absorption (c'est-à-dire résection étendue de l'intestin grêle, maladie inflammatoire active de l'intestin).
16. Hépatite virale active ou symptomatique ou maladie hépatique chronique.
17. Hypersensibilité connue/possible, allergies à l'enzalutamide, au talazoparib ou à l'un des excipients de la gélule.

18. Autre tumeur maligne sauf :

    1. Carcinome in situ ou cancer de la peau autre que le mélanome.
    2. Un cancer diagnostiqué et traité plus de 5 ans avant la randomisation sans preuve ultérieure de récidive.
19. Toute condition ou situation qui, de l'avis de l'enquêteur, mettrait le sujet en danger, pourrait confondre les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du sujet à cette étude.