Talazoparib più Enzalutamide dopo progressione ad Abiraterone nel cancro della prostata metastatico: (TEAM PC) (TEAM PC)

Criteri di inclusione:

1. Maschio di età pari o superiore a 18 anni.
2. Diagnosi istologica di adenocarcinoma prostatico senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule.
3. Disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio. Prima della registrazione è necessario fornire il consenso scritto, in conformità al Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH)/Buona pratica clinica (GCP) e alle normative nazionali/locali.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
5. Disponibilità a fornire biopsie tumorali durante lo studio. Nota: all'ingresso nello studio, la biopsia tumorale fresca pre-trattamento potrebbe essere sostituita da una biopsia tumorale archiviata previo accordo del ricercatore capo dello studio se tale biopsia è stata eseguita dopo la progressione verso la resistenza alla castrazione metastatica e ha archiviato sia materiale fresco congelato sia un Blocco fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) con un contenuto minimo di tumore inferiore al 30%. Tuttavia il paziente deve essere disponibile e disposto a sottoporsi a una nuova biopsia post-trattamento obbligatoria.
6. Disposto a fornire campioni di sangue per l'analisi dei biomarcatori.
7. Disposto a dare il consenso al sequenziamento dei geni di riparazione del danno al DNA (DDR) per l'analisi della prevalenza di aberrazioni somatiche e germinali nei geni di riparazione del danno al DNA.
8. Cancro della prostata metastatico (M1) documentato mediante scintigrafia ossea o malattia dei tessuti molli documentata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI).
9. Carcinoma della prostata asintomatico o minimamente sintomatico allo screening.
10. Aspettativa di vita stimata maggiore o uguale a 6 mesi dallo screening.
11. La terapia di deprivazione androgenica (ADT) in corso con un agonista o antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per i partecipanti che non sono stati sottoposti a orchiectomia bilaterale deve essere in atto prima dello screening e deve continuare durante lo studio.

12. Progressione della malattia dopo almeno 12 settimane di trattamento con abiraterone per carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile. La progressione è definita come:

UN. Aumento del PSA maggiore o uguale al 25% e un aumento assoluto maggiore o uguale a 2 ng/mL sopra il nadir (o il basale per i partecipanti senza declino del PSA), confermato da un secondo valore PSA almeno 3 settimane dopo.

e/o b. Progressione radiografica limitata: massimo 2 nuove metastasi ossee, nessuna nuova metastasi dei tessuti molli e aumento inferiore al 50% delle dimensioni delle lesioni misurabili dei tessuti molli.

13. I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza docetaxel devono soddisfare i seguenti criteri:

UN. Ha ricevuto un massimo di 6 cicli di docetaxel per mHSPC. B. Hanno ricevuto l'ultima dose di docetaxel superiore a 6 mesi prima della randomizzazione.

14.Funzione organica adeguata entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio il Giorno 1, definita come segue:

1. Emoglobina maggiore o uguale a 10 g/dL, nessuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti l'ottenimento dei test di laboratorio ematologici allo screening,
2. Piastrine superiori o uguali a 100.000/μL nessuna trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima dell'ottenimento dei test di laboratorio ematologici allo screening,
3. Neutrofili maggiori o uguali a 1500/μL, nessun fattore di crescita somministrato entro 14 giorni prima di ottenere i test di laboratorio ematologici allo screening,
4. Creatinina sierica inferiore a 1,5X ULN o clearance calcolata della creatinina maggiore o uguale a 50 ml/min
5. Albumina superiore a 3 g/dL,
6. AST o ALT inferiori a 2,5 × ULN (meno di 5 × ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche).

7. Bilirubina sierica totale inferiore a 1,5 × ULN (meno di 3 × ULN per i partecipanti con sindrome di Gilbert documentata o per i quali le concentrazioni di bilirubina indiretta suggeriscono una fonte extraepatica di aumento).

   15. Capacità di deglutire le compresse del farmaco in studio e soddisfare i requisiti dello studio.

   16. Accetta di usare un preservativo e un altro metodo contraccettivo efficace se fa sesso con una donna in età fertile o accetta di usare un preservativo se fa sesso con una donna incinta, iniziando la contraccezione allo screening e continuando durante tutto durante il periodo di studio e per 3 mesi dopo la somministrazione finale del trattamento, a meno che il paziente non sia in grado di mantenere i rapporti a causa della deprivazione androgenica.

   17. I soggetti non devono donare sperma a partire dallo screening e durante tutto il periodo dello studio e per 3 mesi dopo la somministrazione finale di abiraterone acetato.

   18. Il soggetto accetta di non partecipare ad un altro studio interventistico durante il trattamento.

   19.Disposto e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure di studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con abiraterone per meno di 12 settimane o progressione della malattia (PSA o progressione radiografica) entro 6 mesi dall'inizio di abiraterone.
2. Progressione della malattia meno di 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di docetaxel per mHSPC.
3. Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva.
4. Un riscontro di superscan in una scintigrafia ossea allo screening. La superscan è definita come una scintigrafia ossea che dimostra un marcato aumento dell'assorbimento dei radioisotopi scheletrici rispetto ai tessuti molli in associazione con un'attività renale assente o debole (segno del rene assente).
5. Compressione sintomatica o imminente del midollo spinale o sindrome della cauda equina.
6. Uso di analgesia con oppiacei per il dolore causato dal cancro alla prostata con punteggio medio del questionario Brief Pain Inventory (BPI) superiore a 6 e/o dolore non controllato correlato al cancro alla prostata che richiedeva dosi crescenti di oppiacei entro 4 settimane prima della randomizzazione
7. Precedente trattamento con una terapia mirata all'AR (enzalutamide, apalutamide, darolutamide, ketoconazolo) diversa da abiraterone per mHSPC; chemioterapia diversa da 6 cicli di docetaxel per mHSPC, immunoterapia o radiofarmaci.
8. Radioterapia terapeutica entro 14 giorni (7 giorni per la radioterapia palliativa a campo limitato) prima dell'arruolamento nello studio, o partecipanti che non si sono ripresi da tossicità correlate alla radioterapia di grado inferiore o uguale a 1 secondo NCI-CTCAE v.5.0.
9. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della randomizzazione o partecipanti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di un intervento chirurgico maggiore.
10. Somministrazione di una procedura terapeutica sperimentale o chirurgica invasiva (esclusa la castrazione chirurgica) entro 30 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 o attualmente arruolati in uno studio sperimentale.
11. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (ad esempio, precedente trauma cerebrale significativo, malformazione vascolare cerebrale, ecc.) o soggetti che hanno avuto una perdita di coscienza inspiegabile o attacchi ischemici transitori entro 1 anno prima del giorno 1 di trattamento programmato.
12. Sindrome congenita del QT lungo o ECG allo screening con intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) maggiore di 500 millisecondi.

13. partecipanti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa ma non limitata a una delle seguenti:

    1. Ictus, attacco ischemico transitorio, angina pectoris instabile o infarto miocardico documentato nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
    2. Pericardite sintomatica o versamento pericardico o miocardite clinicamente significativo
    3. Insufficienza cardiaca congestizia documentata (Classe della New York Heart Association, classificazione funzionale NYHA III-IV)
    4. Ipertensione non controllata e persistente definita come pressione arteriosa sistolica inferiore a 170 mmHg o pressione arteriosa diastolica inferiore a 100 mmHg. Sono ammessi soggetti con anamnesi di ipertensione a condizione che la pressione arteriosa sia controllata mediante trattamento antipertensivo

14. Partecipanti con una qualsiasi delle seguenti anomalie di conduzione cardiaca: Aritmie ventricolari ad eccezione di contrazioni ventricolari premature benigne

    1. Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
    2. Anomalia di conduzione che richiede un pacemaker.
    3. Altra aritmia cardiaca non controllata con i farmaci.
15. Qualsiasi disturbo gastrointestinale clinicamente significativo che influenzi l’assorbimento (ad esempio, resezione estesa dell’intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale attiva).
16. Epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica.
17. Ipersensibilità nota/possibile, allergie a enzalutamide, talazoparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti delle capsule.

18. Altri tumori maligni tranne:

    1. Carcinoma in situ o cancro della pelle non melanoma.
    2. Un cancro diagnosticato e trattato più o meno 5 anni prima della randomizzazione senza successiva evidenza di recidiva.
19. Qualsiasi condizione o situazione che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe a rischio il soggetto, potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del soggetto a questo studio.