Talazoparibe mais enzalutamida após progressão para abiraterona no câncer de próstata metastático: (TEAM PC) (TEAM PC)

Critérios de inclusão:

1. Homem com 18 anos ou mais.
2. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células.
3. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo. O consentimento por escrito deve ser dado antes do registro, de acordo com o Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH)/Boas práticas clínicas (GCP) e regulamentos nacionais/locais.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
5. Disposto a fornecer biópsias de tumor durante o estudo. Nota: No início do estudo, a biópsia de tumor fresco pré-tratamento pode ser substituída por uma biópsia de tumor arquivada mediante acordo do investigador principal do estudo, se tal biópsia tiver sido realizada após a progressão para resistência à castração metastática e tiver arquivado material fresco congelado e um Bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) com conteúdo tumoral mínimo superior a 30 por cento. Ainda assim, o paciente deve estar receptivo e disposto a se submeter a uma nova biópsia pós-tratamento obrigatória.
6. Disposto a fornecer amostras de sangue para análise de biomarcadores.
7. Disposto a dar consentimento para o sequenciamento de genes de reparo de danos ao DNA (DDR) para análise da prevalência de aberrações somáticas e germinativas em genes de reparo de danos ao DNA.
8. Câncer de próstata metastático (M1) documentado por cintilografia óssea ou doença de tecidos moles documentada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).
9. Câncer de próstata assintomático ou minimamente sintomático no rastreamento.
10. Expectativa de vida estimada maior ou igual a 6 meses a partir da triagem.
11. A terapia contínua de privação androgênica (ADT) com um agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) para participantes que não foram submetidos à orquiectomia bilateral deve estar em vigor antes da triagem e deve continuar durante todo o estudo.

12. Progressão da doença após pelo menos 12 semanas de tratamento com abiraterona para câncer de próstata metastático sensível a hormônios. A progressão é definida como:

um. Aumento do PSA maior ou igual a 25 por cento e um aumento absoluto maior ou igual a 2 ng/mL acima do nadir (ou linha de base para participantes sem declínio do PSA), confirmado por um segundo valor de PSA pelo menos 3 semanas depois.

e/ou b. Progressão radiográfica limitada: máximo de 2 novas metástases ósseas, nenhuma nova metástase de tecidos moles e aumento inferior a 50% no tamanho das lesões mensuráveis ​​de tecidos moles.

13. Os participantes que receberam docetaxel anteriormente devem atender aos seguintes critérios:

um. Recebeu no máximo 6 ciclos de docetaxel para mHSPC. b. Recebeu a última dose de docetaxel superior a 6 meses antes da randomização.

14. Função orgânica adequada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Dia 1, definido pelo seguinte:

1. Hemoglobina maior ou igual a 10 g/dL, nenhuma transfusão de sangue nos 14 dias anteriores à obtenção dos exames laboratoriais de hematologia na triagem,
2. Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/μL sem transfusões de plaquetas nos 14 dias anteriores à obtenção dos exames laboratoriais de hematologia na triagem,
3. Neutrófilos maiores ou iguais a 1.500/μL, nenhum fator de crescimento administrado dentro de 14 dias antes da obtenção dos exames laboratoriais de hematologia na triagem,
4. Creatinina sérica inferior a 1,5X LSN ou depuração de creatinina calculada maior ou igual a 50 mL/min
5. Albumina superior a 3 g/dL,
6. AST ou ALT inferior a 2,5 × LSN (menos de 5 × LSN se as anomalias da função hepática forem devidas a metástases hepáticas).

7. Bilirrubina sérica total inferior a 1,5 × LSN (menos de 3 × LSN para participantes com síndrome de Gilbert documentada ou para os quais as concentrações indiretas de bilirrubina sugerem uma fonte extra-hepática de elevação).

   15. Capacidade de engolir os comprimidos da medicação do estudo e cumprir os requisitos do estudo.

   16. Concorda em usar preservativo e outro método eficaz de controle de natalidade se estiver fazendo sexo com uma mulher em idade fértil ou concorda em usar preservativo se estiver fazendo sexo com uma mulher grávida, iniciando a contracepção na triagem e continuando durante todo o período. o período do estudo e por 3 meses após a administração final do tratamento, a menos que o paciente seja incapaz de manter relações sexuais devido à privação de andrógenos.

   17. Os participantes não devem doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 3 meses após a administração final de acetato de abiraterona.

   18.O sujeito concorda em não participar de outro estudo de intervenção durante o tratamento.

   19.Disposto e capaz de cumprir todas as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos de estudo.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com abiraterona por menos de 12 semanas ou progressão da doença (PSA ou progressão radiográfica) dentro de 6 meses após o início da abiraterona.
2. Progressão da doença menos de 6 meses após a última administração de docetaxel para mHSPC.
3. Metástase cerebral conhecida ou suspeita ou doença leptomeníngea ativa.
4. Um achado de superscan em uma cintilografia óssea na triagem. Superscan é definido como uma cintilografia óssea que demonstra um aumento acentuado da captação de radioisótopos esqueléticos em relação aos tecidos moles, em associação com atividade renal ausente ou fraca (sinal renal ausente).
5. Compressão sintomática ou iminente da medula espinhal ou síndrome da cauda equina.
6. Uso de analgesia com opiáceos para dor de câncer de próstata com pontuação média no questionário Brief Pain Inventory (BPI) superior a 6 e/ou dor não controlada relacionada ao câncer de próstata que requer doses crescentes de opiáceos nas 4 semanas anteriores à randomização
7. Tratamento prévio com terapia direcionada a AR (enzalutamida, apalutamida, darolutamida, cetoconazol) diferente de abiraterona para mHSPC; quimioterapia diferente de 6 ciclos de docetaxel para mHSPC, imunoterapia ou radiofármacos.
8. Radioterapia terapêutica dentro de 14 dias (7 dias para radioterapia paliativa de campo limitado) antes da inscrição no estudo, ou participantes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia com classificação menor ou igual a 1 de acordo com NCI-CTCAE v.5.0.
9. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à randomização ou participantes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte.
10. Administração de um procedimento terapêutico experimental ou cirúrgico invasivo (não incluindo castração cirúrgica) dentro de 30 dias do Ciclo 1 Dia 1 ou atualmente inscrito em um estudo investigacional.
11. História de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão (ou seja, trauma cerebral significativo anterior, malformação vascular cerebral, etc.) ou indivíduos que tiveram perda inexplicável de consciência ou ataques isquêmicos transitórios dentro de 1 ano antes do dia 1 programado para tratamento.
12. Síndrome do QT longo congênito ou ECG na triagem com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) maior que 500 milissegundos.

13. participantes com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

    1. Acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, angina de peito instável ou infarto do miocárdio documentado nos 12 meses anteriores ao início do estudo.
    2. Pericardite sintomática ou derrame pericárdico ou miocardite clinicamente significativo
    3. Insuficiência cardíaca congestiva documentada (classe da New York Heart Association, classificação funcional III-IV da NYHA)
    4. Hipertensão persistente não controlada definida como pressão arterial sistólica inferior a 170 mmHg ou pressão arterial diastólica inferior a 100 mmHg. Indivíduos com histórico de hipertensão são permitidos, desde que a pressão arterial seja controlada por tratamento anti-hipertensivo

14. Participantes com qualquer uma das seguintes anomalias de condução cardíaca: Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas

    1. Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marcapasso ou não controladas com medicação.
    2. Anormalidade de condução que requer marca-passo.
    3. Outras arritmias cardíacas não controladas com medicação.
15. Qualquer distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo que afete a absorção (isto é, ressecção extensa do intestino delgado, doença inflamatória intestinal ativa).
16. Hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica.
17. Hipersensibilidade conhecida/possível, alergias à enzalutamida, talazoparib ou a qualquer um dos excipientes da cápsula.

18. Outras malignidades, exceto:

    1. Carcinoma in situ ou câncer de pele não melanoma.
    2. Um câncer diagnosticado e tratado há mais ou igual a 5 anos antes da randomização, sem evidência subsequente de recorrência.
19. Qualquer condição ou situação que, na opinião do investigador, coloque o sujeito em risco, possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do sujeito neste estudo.