Talazoparib plus Enzalutamid nach Progression zu Abirateron bei metastasiertem Prostatakrebs: (TEAM PC) (TEAM PC)

Einschlusskriterien:

1. Männlich ab 18 Jahren.
2. Histologische Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale.
3. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben. Gemäß International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)/Good Clinical Practice (GCP) und nationalen/lokalen Vorschriften muss vor der Registrierung eine schriftliche Zustimmung erteilt werden.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
5. Bereit, während der Studie Tumorbiopsien durchzuführen. Hinweis: Bei Studienbeginn könnte die frische Tumorbiopsie vor der Behandlung mit Zustimmung des Studienleiters durch eine archivierte Tumorbiopsie ersetzt werden, wenn eine solche Biopsie nach dem Fortschreiten der metastasierten Kastrationsresistenz entnommen wurde und sowohl archiviertes frisch gefrorenes Material als auch a vorliegt Formalinfixierter und in Paraffin eingebetteter (FFPE) Block mit einem minimalen Tumorgehalt von mehr als 30 Prozent. Dennoch muss der Patient zugänglich und bereit sein, sich einer erneuten obligatorischen Biopsie nach der Behandlung zu unterziehen.
6. Bereit, Blutproben für die Biomarker-Analyse zur Verfügung zu stellen.
7. Bereit, der Sequenzierung von DNA-Schadensreparaturgenen (DDR) zuzustimmen, um die Prävalenz somatischer und Keimbahnaberrationen in DNA-Schadensreparaturgenen zu analysieren.
8. Metastasierter (M1) Prostatakrebs, dokumentiert durch Knochenscan, oder Weichteilerkrankung, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).
9. Asymptomatischer oder minimal symptomatischer Prostatakrebs beim Screening.
10. Geschätzte Lebenserwartung ab dem Screening mindestens 6 Monate.
11. Eine laufende Androgendeprivationstherapie (ADT) mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten oder -Antagonisten muss bei Teilnehmern, die sich keiner bilateralen Orchiektomie unterzogen haben, vor dem Screening durchgeführt und während der gesamten Studie fortgesetzt werden.

12. Krankheitsprogression nach mindestens 12-wöchiger Behandlung mit Abirateron bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs. Progression ist definiert als:

A. PSA-Anstieg von mehr als oder gleich 25 Prozent und ein absoluter Anstieg von mehr als oder gleich 2 ng/ml über dem Nadir (oder dem Ausgangswert für Teilnehmer ohne PSA-Rückgang), bestätigt durch einen zweiten PSA-Wert mindestens 3 Wochen später.

und/oder b. Begrenzte radiologische Progression: maximal 2 neue Knochenmetastasen, keine neuen Weichteilmetastasen und weniger als 50 Prozent Zunahme der Größe messbarer Weichteilläsionen.

13. Teilnehmer, die zuvor Docetaxel erhalten haben, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

A. Erhielt maximal 6 Zyklen Docetaxel für mHSPC. B. Sie haben die letzte Docetaxel-Dosis mehr als 6 Monate vor der Randomisierung erhalten.

14. Angemessene Organfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung am Tag 1, definiert durch Folgendes:

1. Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dl, keine Bluttransfusionen innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der hämatologischen Labortests beim Screening,
2. Blutplättchen größer oder gleich 100.000/μl keine Blutplättchentransfusionen innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der hämatologischen Labortests beim Screening,
3. Neutrophile größer oder gleich 1500/μL, keine Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der hämatologischen Labortests beim Screening verabreicht,
4. Serumkreatinin unter dem 1,5-fachen ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min
5. Albumin größer als 3 g/dl,
6. AST oder ALT weniger als 2,5 × ULN (weniger als 5 × ULN, wenn Leberfunktionsstörungen auf Lebermetastasen zurückzuführen sind).

7. Gesamtserumbilirubin weniger als 1,5 × ULN (weniger als 3 × ULN für Teilnehmer mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder bei denen indirekte Bilirubinkonzentrationen auf eine extrahepatische Erhöhungsquelle hinweisen).

   15. Fähigkeit, Studienmedikationstabletten zu schlucken und die Studienanforderungen einzuhalten.

   16. Stimmt der Verwendung eines Kondoms und einer anderen wirksamen Verhütungsmethode zu, wenn er Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, oder stimmt der Verwendung eines Kondoms zu, wenn er Sex mit einer schwangeren Frau hat, wobei er beim Screening mit der Empfängnisverhütung beginnt und diese während der gesamten Zeit fortsetzt während des Studienzeitraums und für 3 Monate nach der letzten Behandlungsverabreichung, es sei denn, der Patient ist aufgrund des Androgenmangels nicht in der Lage, den Geschlechtsverkehr aufrechtzuerhalten.

   17. Die Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung von Abirateronacetat kein Sperma spenden.

   18. Der Proband erklärt sich damit einverstanden, während der Behandlung nicht an einer anderen interventionellen Studie teilzunehmen.

   19. Bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Abirateron für weniger als 12 Wochen oder Krankheitsprogression (entweder PSA oder radiologische Progression) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Abirateron.
2. Krankheitsprogression weniger als 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Docetaxel bei mHSPC.
3. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasierung oder aktive leptomeningeale Erkrankung.
4. Ein Superscan-Befund in einem Knochenscan beim Screening. Superscan ist definiert als ein Knochenscan, der eine deutlich erhöhte Aufnahme von Radioisotopen im Skelett im Vergleich zu Weichgewebe in Verbindung mit fehlender oder schwacher Nierenaktivität (fehlendes Nierenzeichen) zeigt.
5. Symptomatische oder drohende Rückenmarkskompression oder Cauda-equina-Syndrom.
6. Verwendung von Opiatanalgetika bei Schmerzen aufgrund von Prostatakrebs mit einem durchschnittlichen BPI-Fragebogen-Score (Brief Pain Inventory) von mehr als 6 und/oder unkontrollierten Schmerzen im Zusammenhang mit Prostatakrebs, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung steigende Opiatdosen erfordern
7. Vorherige Behandlung mit einer AR-zielgerichteten Therapie (Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid, Ketoconazol) außer Abirateron für mHSPC; Chemotherapie außer 6 Zyklen Docetaxel für mHSPC, Immuntherapie oder Radiopharmaka.
8. Therapeutische Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen (7 Tage für palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld) vor Studieneinschluss oder Teilnehmer, die sich gemäß NCI-CTCAE v.5.0 nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten auf einen Grad kleiner oder gleich 1 erholt haben.
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Teilnehmer, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben.
10. Durchführung eines therapeutischen oder invasiven chirurgischen Prüfverfahrens (ohne chirurgische Kastration) innerhalb von 30 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 oder aktueller Teilnehmer an einer Prüfstudie.
11. Anamnese eines Anfalls oder einer anderen Erkrankung, die einen Anfall prädisponieren könnte (z. B. früheres schweres Hirntrauma, Fehlbildung der Hirngefäße usw.) oder Personen, die innerhalb eines Jahres vor dem geplanten ersten Behandlungstag einen unerklärlichen Bewusstseinsverlust oder vorübergehende ischämische Anfälle erlitten haben.
12. Angeborenes langes QT-Syndrom oder EKG beim Screening mit einem nach der Fridericia-Formel (QTcF) korrigierten QT-Intervall von mehr als 500 Millisekunden.

13. Teilnehmer mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

    1. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, instabile Angina pectoris oder dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn.
    2. Symptomatische Perikarditis oder klinisch signifikanter Perikarderguss oder Myokarditis
    3. Dokumentierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Class, NYHA-Funktionsklassifikation III-IV)
    4. Unkontrollierte, anhaltende Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck unter 170 mmHg oder diastolischer Blutdruck unter 100 mmHg. Personen mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte sind zugelassen, sofern der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung kontrolliert wird

14. Teilnehmer mit einer der folgenden Herzleitungsstörungen: Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen

    1. Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können.
    2. Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert.
    3. Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert werden können.
15. Jede klinisch bedeutsame Magen-Darm-Störung, die die Resorption beeinträchtigt (z. B. ausgedehnte Dünndarmresektion, aktive entzündliche Darmerkrankung).
16. Aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung.
17. Bekannte/mögliche Überempfindlichkeit, Allergien gegen Enzalutamid, Talazoparib oder einen der Kapselhilfsstoffe.

18. Andere bösartige Erkrankungen außer:

    1. Carcinoma in situ oder nicht-melanozytärer Hautkrebs.
    2. Eine Krebserkrankung, die mindestens 5 Jahre vor der Randomisierung diagnostiziert und behandelt wurde und bei der es keine Anzeichen eines erneuten Auftretens gab.
19. Jeder Zustand oder jede Situation, die nach Ansicht des Prüfers den Probanden gefährden würde, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden an dieser Studie beeinträchtigen könnte.