Talazoparib más enzalutamida después de la progresión a abiraterona en el cáncer de próstata metastásico: (TEAM PC) (TEAM PC)

Criterios de inclusión:

1. Varón de 18 años o más.
2. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata sin diferenciación neuroendocrina ni características de células pequeñas.
3. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Se debe dar un consentimiento por escrito antes del registro, de acuerdo con el Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH)/Buenas prácticas clínicas (GCP) y las regulaciones nacionales/locales.
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1
5. Dispuesto a proporcionar biopsias de tumores durante el estudio. Nota: Al ingresar al estudio, la biopsia de tumor fresco previa al tratamiento podría reemplazarse por una biopsia de tumor archivada con el acuerdo del investigador principal del estudio si dicha biopsia se tomó después de la progresión a la resistencia a la castración metastásica y tiene material fresco congelado archivado y un Bloque fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) con un contenido tumoral mínimo inferior al 30 por ciento. Aún así, el paciente debe estar dispuesto y dispuesto a someterse a una nueva biopsia obligatoria posterior al tratamiento.
6. Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para análisis de biomarcadores.
7. Dispuesto a dar su consentimiento para la secuenciación de genes de reparación de daños en el ADN (DDR) para el análisis de la prevalencia de aberraciones somáticas y de la línea germinal en los genes de reparación de daños en el ADN.
8. Cáncer de próstata metastásico (M1) documentado mediante gammagrafía ósea, o enfermedad de los tejidos blandos documentada mediante tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI).
9. Cáncer de próstata asintomático o mínimamente sintomático en el momento del cribado.
10. Esperanza de vida estimada mayor o igual a 6 meses desde el cribado.
11. La terapia de privación de andrógenos (ADT) continua con un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para los participantes que no se han sometido a una orquiectomía bilateral debe estar implementada antes de la selección y debe continuar durante todo el estudio.

12. Progresión de la enfermedad después de al menos 12 semanas de tratamiento con abiraterona para el cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas. La progresión se define como:

a. Aumento del PSA mayor o igual al 25 por ciento y un aumento absoluto mayor o igual a 2 ng/ml por encima del nadir (o valor inicial para participantes sin disminución del PSA), confirmado por un segundo valor de PSA al menos 3 semanas después.

y/o b. Progresión radiográfica limitada: máximo de 2 nuevas metástasis óseas, ninguna nueva metástasis en tejidos blandos y menos del 50 por ciento de aumento en el tamaño de las lesiones mensurables de tejidos blandos.

13. Los participantes que hayan recibido docetaxel previamente deben cumplir con los siguientes criterios:

a. Recibió un máximo de 6 ciclos de docetaxel para mHSPC. b. Recibió la última dosis de docetaxel más de 6 meses antes de la aleatorización.

14. Función adecuada de los órganos dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio el día 1, definido por lo siguiente:

1. Hemoglobina mayor o igual a 10 g/dL, no realizar transfusiones de sangre dentro de los 14 días anteriores a la obtención de las pruebas de laboratorio de hematología en el cribado,
2. Plaquetas mayores o iguales a 100.000/μL sin transfusiones de plaquetas dentro de los 14 días anteriores a la obtención de las pruebas de laboratorio de hematología en el momento del cribado,
3. Neutrófilos mayores o iguales a 1500/μL, sin factores de crecimiento administrados dentro de los 14 días anteriores a la obtención de las pruebas de laboratorio de hematología en el momento de la selección,
4. Creatinina sérica inferior a 1,5X LSN o aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 50 ml/min
5. Albúmina superior a 3 g/dL,
6. AST o ALT menos de 2,5 × LSN (menos de 5 × LSN si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepática).

7. Bilirrubina sérica total inferior a 1,5 × LSN (menos de 3 × LSN para participantes con síndrome de Gilbert documentado o para quienes las concentraciones indirectas de bilirrubina sugieren una fuente extrahepática de elevación).

   15. Capacidad para tragar las tabletas de los medicamentos del estudio y cumplir con los requisitos del estudio.

   16. Acepta usar un condón y otro método anticonceptivo eficaz si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil o acepta usar un condón si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, comenzando la anticoncepción en el momento de la selección y continuando durante todo el proceso. el período de estudio y durante 3 meses después de la administración final del tratamiento, a menos que el paciente no pueda mantener relaciones sexuales debido a la privación de andrógenos.

   17. Los sujetos no deben donar esperma a partir del momento de la selección y durante todo el período de estudio y durante los 3 meses posteriores a la administración final de acetato de abiraterona.

   18. El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras esté en tratamiento.

   19. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con abiraterona durante menos de 12 semanas o progresión de la enfermedad (ya sea PSA o progresión radiográfica) dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la abiraterona.
2. Progresión de la enfermedad menos de 6 meses después de la última administración de docetaxel para mHSPC.
3. Metástasis cerebral conocida o sospechada o enfermedad leptomeníngea activa.
4. Un hallazgo de superscan en una gammagrafía ósea en el momento del cribado. Superscan se define como una gammagrafía ósea que demuestra un marcado aumento de la captación de radioisótopos esqueléticos en relación con los tejidos blandos en asociación con actividad renal ausente o débil (signo de riñón ausente).
5. Compresión de la médula espinal sintomática o inminente o síndrome de cauda equina.
6. Uso de analgesia con opiáceos para el dolor por cáncer de próstata con una puntuación promedio en el cuestionario del Inventario Breve de Dolor (BPI) superior a 6 y/o dolor no controlado relacionado con el cáncer de próstata que requiere dosis crecientes de opiáceos en las 4 semanas previas a la aleatorización
7. Tratamiento previo con una terapia dirigida a AR (enzalutamida, apalutamida, darolutamida, ketoconazol) distinta de abiraterona para mHSPC; quimioterapia distinta de 6 ciclos de docetaxel para mHSPC, inmunoterapia o radiofármacos.
8. Radioterapia terapéutica dentro de los 14 días (7 días para radioterapia paliativa de campo limitado) antes de la inscripción al estudio, o participantes que no se han recuperado de toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta un grado menor o igual a 1 según NCI-CTCAE v.5.0.
9. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización o participantes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor.
10. Administración de un procedimiento quirúrgico invasivo o terapéutico en investigación (sin incluir la castración quirúrgica) dentro de los 30 días posteriores al Día 1 del Ciclo 1 o actualmente inscrito en un estudio de investigación.
11. Antecedentes de convulsiones o cualquier afección que pueda predisponer a las convulsiones (es decir, traumatismo cerebral significativo previo, malformación vascular cerebral, etc.) o sujetos que hayan tenido una pérdida del conocimiento inexplicable o ataques isquémicos transitorios dentro del año anterior al día 1 programado de tratamiento.
12. Síndrome de QT largo congénito o ECG en el cribado con intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) superior a 500 milisegundos.

13. participantes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

    1. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, angina de pecho inestable o infarto de miocardio documentado dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
    2. Pericarditis sintomática o derrame pericárdico o miocarditis clínicamente significativa
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva documentada (Clase de la New York Heart Association, clasificación funcional III-IV de la NYHA)
    4. Hipertensión persistente y no controlada definida como presión arterial sistólica inferior a 170 mmHg o presión arterial diastólica inferior a 100 mmHg. Se permiten sujetos con antecedentes de hipertensión siempre que la presión arterial esté controlada mediante tratamiento antihipertensivo.

14. Participantes con cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca: Arritmias ventriculares, excepto contracciones ventriculares prematuras benignas.

    1. Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o no se controlen con medicación.
    2. Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos.
    3. Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación.
15. Cualquier trastorno gastrointestinal clínicamente significativo que afecte la absorción (es decir, resección extensa del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal activa).
16. Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.
17. Hipersensibilidad conocida/posible, alergias a enzalutamida, talazoparib o cualquiera de los excipientes de la cápsula.

18. Otras neoplasias malignas excepto:

    1. Carcinoma in situ o cáncer de piel no melanoma.
    2. Un cáncer diagnosticado y tratado 5 años o más antes de la aleatorización sin evidencia posterior de recurrencia.
19. Cualquier condición o situación que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en riesgo, puede confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del sujeto en este estudio.