Талазопариб плюс энзалутамид после перехода к абиратерону при метастатическом раке простаты: (КОМАНДА ПК) (TEAM PC)

Критерии включения:

1. Мужчина от 18 лет и старше.
2. Гистологический диагноз аденокарциномы простаты без нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточных особенностей.
3. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании. Письменное согласие должно быть дано до регистрации в соответствии с Международным советом по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человеческого применения (ICH)/Надлежащей клинической практикой (GCP), а также национальными/местными правилами.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
5. Готов предоставить биопсию опухоли во время исследования. Примечание. При входе в исследование биопсия свежей опухоли перед началом лечения может быть заменена архивной биопсией опухоли по согласованию с руководителем исследования, если такая биопсия была взята после прогрессирования метастатической резистентности к кастрации и содержала как архивированный свежезамороженный материал, так и Фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) блок с минимальным содержанием опухоли менее 30 процентов. Тем не менее, пациент должен быть готов пройти новую обязательную биопсию после лечения.
6. Готов предоставить образцы крови для анализа на биомаркеры.
7. Готов дать согласие на секвенирование генов восстановления повреждений ДНК (DDR) для анализа распространенности соматических и зародышевых аберраций в генах восстановления повреждений ДНК.
8. Метастатический (M1) рак предстательной железы, подтвержденный сканированием костей, или заболевание мягких тканей, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ).
9. Бессимптомный или минимально симптоматический рак предстательной железы при скрининге.
10. Предполагаемая продолжительность жизни более или равна 6 месяцам с момента скрининга.
11. Постоянная андрогенная депривационная терапия (АДТ) с агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для участников, которым не была проведена двусторонняя орхиэктомия, должна проводиться до скрининга и продолжаться на протяжении всего исследования.

12. Прогрессирование заболевания после как минимум 12 недель лечения абиратероном метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы. Прогрессия определяется как:

а. Повышение ПСА более или равно 25 процентам и абсолютное увеличение более или равное 2 нг/мл выше минимального уровня (или исходного уровня для участников без снижения ПСА), подтвержденное вторым значением ПСА не менее чем через 3 недели.

и/или б. Ограниченное рентгенологическое прогрессирование: максимум 2 новых метастаза в костях, отсутствие новых метастазов в мягких тканях и увеличение размера измеримых поражений мягких тканей менее чем на 50%.

13. Участники, ранее получившие доцетаксел, должны соответствовать следующим критериям:

а. Получил максимум 6 циклов доцетаксела по поводу mHSPC. б. Получили последнюю дозу доцетаксела более чем за 6 месяцев до рандомизации.

14. Адекватная функция органа в течение 28 дней до первого исследуемого лечения в день 1, определяемая следующим:

1. Гемоглобин больше или равен 10 г/дл, отсутствие переливания крови в течение 14 дней до получения гематологических лабораторных анализов при скрининге,
2. Тромбоциты, превышающие или равные 100 000/мкл, отсутствие переливания тромбоцитов в течение 14 дней до получения гематологических лабораторных анализов при скрининге,
3. Нейтрофилы, превышающие или равные 1500/мкл, отсутствие факторов роста, введенных в течение 14 дней до прохождения гематологических лабораторных исследований при скрининге,
4. Креатинин сыворотки менее 1,5 раза. ВГН или расчетный клиренс креатинина больше или равен 50 мл/мин.
5. Альбумин более 3 г/дл,
6. АСТ или АЛТ менее 2,5 × ВГН (менее 5 × ВГН, если нарушения функции печени обусловлены метастазами в печени).

7. Общий билирубин в сыворотке менее 1,5 × ВГН (менее 3 × ВГН для участников с подтвержденным синдромом Жильбера или для тех, у кого концентрации непрямого билирубина предполагают внепеченочный источник повышения).

   15. Способность глотать таблетки исследуемого лекарства и соблюдать требования исследования.

   16. Согласен использовать презерватив и другой эффективный метод контроля над рождаемостью, если он занимается сексом с женщиной детородного возраста, или соглашается использовать презерватив, если он занимается сексом с беременной женщиной, начиная противозачаточные средства во время скрининга и продолжая на протяжении всего периода периода исследования и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата, за исключением случаев, когда пациент не может поддерживать половую жизнь из-за андрогенной депривации.

   17. Субъекты не должны сдавать сперму, начиная с скрининга, на протяжении всего периода исследования и в течение 3 месяцев после последнего введения абиратерона ацетата.

   18. Субъект соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время лечения.

   19. Желание и возможность соблюдать все запланированные посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение абиратероном в течение менее 12 недель или прогрессирование заболевания (либо ПСА, либо рентгенологическое прогрессирование) в течение 6 месяцев после начала приема абиратерона.
2. Прогрессирование заболевания менее чем через 6 месяцев после последнего введения доцетаксела по поводу мГСПП.
3. Известные или подозреваемые метастазы в головной мозг или активное лептоменингеальное заболевание.
4. Обнаружение суперскана при сканировании костей при скрининге. Суперсканирование определяется как сканирование костей, которое демонстрирует заметно повышенное поглощение радиоизотопов скелетом по сравнению с мягкими тканями в сочетании с отсутствием или слабой почечной активностью (отсутствие почечных признаков).
5. Симптоматическая или угрожающая компрессия спинного мозга или синдром конского хвоста.
6. Использование опиатной анальгезии при боли, вызванной раком простаты, со средним баллом по опроснику Краткой инвентаризации боли (BPI) выше 6 и/или неконтролируемой боли, связанной с раком простаты, требующей увеличения доз опиатов в течение 4 недель до рандомизации.
7. Предыдущее лечение АР-таргетной терапией (энзалутамид, апалутамид, даролутамид, кетоконазол), отличной от абиратерона, по поводу мГСПП; химиотерапия, кроме 6 циклов доцетаксела для mHSPC, иммунотерапии или радиофармацевтических препаратов.
8. Терапевтическая лучевая терапия в течение 14 дней (7 дней для паллиативной лучевой терапии с ограниченным полем действия) до включения в исследование или участников, которые не выздоровели от токсичности, связанной с лучевой терапией, до степени ниже или равной 1 в соответствии с NCI-CTCAE v.5.0.
9. Крупная операция в течение 4 недель до рандомизации или участники, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции.
10. Проведение исследовательской терапевтической или инвазивной хирургической процедуры (не включая хирургическую кастрацию) в течение 30 дней после 1-го дня цикла 1 или участия в исследовательском исследовании в настоящее время.
11. История судорог или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам (т. е. предшествующая значительная травма головного мозга, пороки развития сосудов головного мозга и т. д.), или субъекты, у которых была необъяснимая потеря сознания или транзиторные ишемические атаки в течение 1 года до запланированного 1-го дня лечения.
12. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или ЭКГ при скрининге с интервалом QT, скорректированным по формуле Фридериции (QTcF), превышающим 500 миллисекунд.

13. участники с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    1. Инсульт, транзиторная ишемическая атака, нестабильная стенокардия или подтвержденный инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до включения в исследование.
    2. Симптоматический перикардит или клинически значимый перикардиальный выпот или миокардит
    3. Документированная застойная сердечная недостаточность (класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, функциональная классификация III-IV NYHA)
    4. Неконтролируемая персистирующая гипертензия определяется как систолическое артериальное давление менее 170 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст. Допускаются субъекты с гипертонией в анамнезе при условии, что артериальное давление контролируется антигипертензивным лечением.

14. Участники с любым из следующих нарушений сердечной проводимости: Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественных преждевременных желудочковых сокращений.

    1. Суправентрикулярные и узловые аритмии, требующие установки кардиостимулятора или не контролируемые медикаментозно.
    2. Нарушение проводимости, требующее установки кардиостимулятора.
    3. Другие нарушения сердечного ритма, не поддающиеся медикаментозному контролю.
15. Любое клинически значимое желудочно-кишечное расстройство, влияющее на всасывание (например, обширная резекция тонкой кишки, активное воспалительное заболевание кишечника).
16. Активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени.
17. Известная/возможная гиперчувствительность, аллергия на энзалутамид, талазопариб или любой из вспомогательных веществ капсул.

18. Другие злокачественные новообразования, кроме:

    1. Карцинома in situ или немеланомный рак кожи.
    2. Рак, диагностированный и пролеченный за более чем 5 лет до рандомизации без последующих признаков рецидива.
19. Любое условие или ситуация, которая, по мнению исследователя, подвергнет субъекта риску, может исказить результаты исследования или помешать участию субъекта в этом исследовании.