Une étude sur la thérapie cellulaire CAR T ciblée sur la mésothéline chez les personnes atteintes d'un cancer œsophagogastrique

Critères d'intégration :

• Âgé de ≥18 ans
• Diagnostic de l'adénocarcinome EG pathologiquement confirmé
• Diagnostic de maladie métastatique ou récurrente
• Statut de performance ECOG de 0-1
• Espérance de vie ≥4 mois

Critères d'inclusion pour la leucaphérèse :

• Consentement éclairé écrit pour l'étude (du participant)
• Espérance de vie ≥4 mois
• Statut de performance ECOG de 0-1
• Diagnostic histologique selon lequel> 25% de la tumeur exprime MSLN par analyse IHC. Les tissus d'archives obtenus jusqu'à 2 ans avant l'inscription à l'étude sont acceptables. Le test IHC d'un bloc cellulaire issu de la cytologie (par exemple, liquide ascitique) est acceptable s'il est approuvé par le pathologiste de l'étude. Si des tissus d'archives adéquats ne sont pas disponibles lors du dépistage, une nouvelle biopsie de la tumeur doit être obtenue.
• Maladie de stade IV avec carcinose péritonéale macroscopique à l'imagerie et/ou atteinte péritonéale microscopique par cytologie ou constatée lors d'une laparoscopie diagnostique
• Progression de la maladie ou intolérance au traitement après avoir reçu au moins 1 schéma thérapeutique dans un contexte métastatique ; les patients présentant une récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement systémique curatif (chimiothérapie, chimioradiothérapie ou immunothérapie adjuvante) sont également éligibles
• Les patients atteints d'une maladie Her2 positive doivent avoir reçu ≥ 1 ligne de traitement à base d'anti-Her2
• Au moins 1 lésion mesurable ou évaluable selon RECIST 1.1. L'imagerie de dépistage doit être obtenue dans les 6 semaines précédant la date de signature du formulaire de consentement éclairé.

• Achèvement du traitement systémique au moins 7 jours avant la leucaphérèse

  o Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire doit être terminé au moins 14 jours avant la leucaphérèse.

• Exigences du laboratoire (hématologie) :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥75 K/mcL
  • La transfusion de produits sanguins ou la prise en charge de facteurs de croissance ne peuvent pas avoir lieu dans les 7 jours suivant le test.

• Exigences du laboratoire (chimie du sérum) :

  • Bilirubine ≤1,5× limite supérieure de la normale (LSN)
  • Taux sériques d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase sérique (ALT/AST) ≤ 3 × LSN
  • Clairance calculée ≥50 mL/min par l'équation de Cockcroft-Gault

• Dépistage négatif des marqueurs de maladies infectieuses, notamment l'anticorps central de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de l'hépatite C, l'anticorps anti-VIH 1-2, l'anticorps HTLV et l'anticorps contre la syphilis.

  o Remarque : les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B sont éligibles si la charge virale de l'hépatite B est indétectable. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C qui ont été traités pour l'hépatite C et guéris sont éligibles si la charge virale de l'hépatite C est indétectable.

• Test de grossesse sérique avec résultat négatif au dépistage et au préconditionnement et doit être disposé à utiliser une contraception efficace et fiable pendant au moins 12 mois après la perfusion de lymphocytes T (pour les participantes en âge de procréer)
• Résolution de tous les effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, radiothérapie ou intervention chirurgicale thérapeutique ou palliative antérieure jusqu'à un grade ≤ 1 (CTCAE v5.0), à l'exception de la neuropathie et de l'alopécie.

Critères d'inclusion pour la chimiothérapie lymphodéplétive/perfusion de cellules CAR T

• Espérance de vie ≥4 mois
• Statut de performance ECOG de 0-1
• Au moins 1 lésion mesurable ou évaluable selon RECIST 1.1. Une imagerie de dépistage doit être obtenue dans les 4 semaines précédant la date de la lymphodéplétion.

• Achèvement du traitement systémique au moins 14 jours avant la leucaphérèse

  o Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire doit être terminé au moins 28 jours avant la leucaphérèse.

• Exigences du laboratoire (hématologie) :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 K/mcL
  • Hémoglobine ≥8 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥75 K/mcL

• Exigences du laboratoire (chimie du sérum) :

  • Bilirubine ≤1,5× limite supérieure de la normale (LSN)
  • Taux sériques d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase sérique (ALT/AST) ≤ 3 × LSN
  • Clairance calculée ≥50 mL/min par l'équation de Cockcroft-Gault
• Test de grossesse sérique avec résultat négatif dans les 7 jours suivant la date prévue de la lymphodéplétion et doit être disposé à utiliser une contraception efficace et fiable pendant au moins 12 mois après la perfusion de lymphocytes T (pour les participantes en âge de procréer)
• Résolution de tous les effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, radiothérapie ou intervention chirurgicale thérapeutique ou palliative antérieure jusqu'à un grade ≤ 1 (CTCAE v5.0), à l'exception de la neuropathie et de l'alopécie.

Critères d'exclusion des participants

Critères d'exclusion pour la leucaphérèse ou la chimiothérapie lymphodéplétive/perfusion de cellules CAR T : les participants sont exclus de l'inscription si l'un des critères suivants s'applique :

• Enceinte ou allaitante
• VIH, virus de l'hépatite C actif ou infection active par le virus de l'hépatite B, tel que déterminé par PCR quantitative (les patients qui ont subi un test négatif avant la leucaphérèse n'ont pas besoin de tests répétés)

• Recevoir un traitement pour une tumeur maligne active concomitante

  • Remarque : les patients recevant un traitement pour des tumeurs cutanées malignes in situ ne sont pas exclus.
  • Les patients présentant une tumeur maligne diagnostiquée > 3 ans avant que l'on pense être traité curativement et/ou présente un faible risque de récidive sont éligibles. Les patientes peuvent continuer à recevoir un traitement adjuvant au moment de l'inscription à l'étude (par exemple, une hormonothérapie adjuvante pour le cancer du sein traité de manière curative).
• Hémopathie maligne connue nécessitant un traitement au cours des 5 années précédentes ou antécédents connus de malignité lymphoïde
• Réception antérieure d'une thérapie cellulaire CAR T ou de toute autre thérapie cellulaire
• Traitement antérieur dirigé par la mésothéline Toute chirurgie abdominale majeure (laparotomie avec résection du tractus gastro-intestinal ou résection d'un organe) terminée <28 jours avant l'inscription à l'étude. Les patients ayant subi une laparoscopie diagnostique peuvent être inclus dans l'étude sans égard au calendrier.

• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ou actives (évoluant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle symptomatique). Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles si tous les critères suivants sont remplis :

  • Démonstration radiographique d'une amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
  • Achèvement de la radiothérapie ≥ 4 semaines avant l'étude radiographique de dépistage

• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans l'année précédant la leucaphérèse (avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs)

  o Remarque : un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.

• Recevoir quotidiennement des corticostéroïdes systémiques ≥ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent ou recevoir un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur

• L’une des maladies cardiaques suivantes :

  • Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association
  • Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription
  • Antécédents de myocardite
  • Arythmie cardiaque grave incontrôlée, angine instable ou infection incontrôlée
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40 %
• Maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie interstitielle active ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle/pneumonite nécessitant un traitement par stéroïdes systémiques
• Oxymétrie de pouls de base <90 % sur l'air ambiant au moment du dépistage

• Infection active connue nécessitant un traitement antibiotique 7 jours avant la leucaphérèse

  o Remarque : Le traitement peut être retardé à la discrétion du médecin traitant pour permettre au patient de se remettre de l'infection.

• Toute autre condition médicale, par ex. fièvre > 38,0 degrés C, qui, de l'avis du chercheur principal, peuvent interférer avec la participation ou le respect du sujet à l'étude
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 8 semaines précédant la date prévue de la chimiothérapie lymphodéplétive
• Considéré comme non conforme par l'équipe d'étude pour l'administration d'un agent de traitement à haut risque et pour un suivi rapproché après traitement comme l'exige le protocole