Badanie terapii komórkami T CAR ukierunkowanej na mezotelinę u osób chorych na raka przełyku i żołądka

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥18 lat
• Rozpoznanie patologicznie potwierdzonego gruczolakoraka EG
• Diagnostyka choroby przerzutowej lub nawrotowej
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Oczekiwana długość życia ≥4 miesiące

Kryteria włączenia do leukaferezy:

• Pisemna świadoma zgoda na badanie (od uczestnika)
• Oczekiwana długość życia ≥4 miesiące
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Diagnoza histologiczna, zgodnie z analizą IHC, stwierdzająca, że ​​>25% guza wykazuje ekspresję MSLN. Dopuszczalne są tkanki archiwalne uzyskane w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Badanie IHC bloku komórkowego z cytologii (np. płynu puchlinowego) jest dopuszczalne, jeśli zostanie zatwierdzone przez patologa prowadzącego badanie. Jeżeli podczas badania przesiewowego nie jest dostępna odpowiednia tkanka archiwalna, należy wykonać biopsję świeżego guza
• Choroba w stadium IV z dużym rakiem otrzewnej w badaniu obrazowym i/lub mikroskopowym zajęciu otrzewnej w badaniu cytologicznym lub stwierdzonym podczas laparoskopii diagnostycznej
• Progresja choroby lub nietolerancja leczenia po zastosowaniu co najmniej 1 schematu leczenia w przypadku przerzutów; kwalifikują się również pacjenci, u których nawrót choroby nastąpił w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia systemowego (chemioterapia, chemioradioterapia lub immunoterapia uzupełniająca)
• Pacjenci z chorobą Her2-dodatnią muszą otrzymać ≥1 linię terapii opartej na anty-Her2
• Co najmniej 1 mierzalna lub możliwa do oceny zmiana według RECIST 1.1. Badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 6 tygodni przed datą podpisania formularza świadomej zgody

• Zakończenie leczenia systemowego co najmniej 7 dni przed leukaferezą

  o Leczenie inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego należy zakończyć co najmniej 14 dni przed leukaferezą

• Wymagania laboratoryjne (hematologia):

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hemoglobina ≥9 gm/dl
  • Liczba płytek krwi ≥75 K/mcL
  • Transfuzja produktów krwiopochodnych lub podanie czynnika wzrostu nie może nastąpić w ciągu 7 dni od badania

• Wymagania laboratoryjne (chemia surowicy):

  • Bilirubina ≤1,5× górna granica normy (GGN)
  • Poziom aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej (ALT/AST) w surowicy ≤3× GGN
  • Obliczony klirens ≥50 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta

• Negatywne badanie przesiewowe w kierunku markerów chorób zakaźnych, w tym przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przeciwciał przeciwko HIV 1-2, przeciwciał HTLV i przeciwciał kiły

  o Uwaga: Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B w wywiadzie kwalifikują się, jeśli miano wirusa zapalenia wątroby typu B jest niewykrywalne. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C w wywiadzie, którzy byli leczeni z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C i wyleczeni, kwalifikują się, jeśli miano wirusa zapalenia wątroby typu C jest niewykrywalne

• Test ciążowy z surowicy z wynikiem negatywnym podczas badań przesiewowych i przygotowania wstępnego oraz chęć stosowania skutecznej i niezawodnej antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie limfocytów T (w przypadku uczestniczek w wieku rozrodczym)
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej terapeutycznej lub paliatywnej chemioterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤1 (CTCAE v5.0), z wyjątkiem neuropatii i łysienia

Kryteria włączenia do chemioterapii limfodeplecyjnej/wlewu komórek T CAR

• Oczekiwana długość życia ≥4 miesiące
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Co najmniej 1 mierzalna lub możliwa do oceny zmiana według RECIST 1.1. Badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 4 tygodni przed datą wystąpienia limfodeplecji

• Zakończenie leczenia systemowego co najmniej 14 dni przed leukaferezą

  o Leczenie inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego należy zakończyć co najmniej 28 dni przed leukaferezą

• Wymagania laboratoryjne (hematologia):

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 K/mcL
  • Hemoglobina ≥8 gm/dL
  • Liczba płytek krwi ≥75 K/mcL

• Wymagania laboratoryjne (chemia surowicy):

  • Bilirubina ≤1,5× górna granica normy (GGN)
  • Poziom aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej (ALT/AST) w surowicy ≤3× GGN
  • Obliczony klirens ≥50 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
• Test ciążowy z surowicy z wynikiem ujemnym w ciągu 7 dni od planowanej daty limfodeplecji oraz chęć stosowania skutecznej i niezawodnej antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie limfocytów T (w przypadku uczestniczek w wieku rozrodczym)
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej terapeutycznej lub paliatywnej chemioterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤1 (CTCAE v5.0), z wyjątkiem neuropatii i łysienia

Kryteria wykluczenia uczestnika

Kryteria wykluczenia w przypadku leukaferezy lub chemioterapii limfodeplecyjnej/wlewu limfocytów T CAR: Uczestnicy są wykluczani z rekrutacji, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Ciąża lub karmienie piersią
• HIV, aktywny wirus zapalenia wątroby typu C lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, określone metodą ilościowej reakcji PCR (pacjenci, u których wynik testu przed leukaferezą był ujemny, nie wymagają powtórnego badania)

• Leczenie z powodu współistniejącego aktywnego nowotworu złośliwego

  • Uwaga: Nie wyklucza się pacjentów poddawanych leczeniu nowotworów skóry in situ.
  • Kwalifikują się pacjenci z jakimkolwiek nowotworem złośliwym zdiagnozowanym > 3 lata wcześniej, uznawanym za wyleczalny i/lub o niskim ryzyku nawrotu. W momencie włączenia do badania pacjenci mogą nadal otrzymywać terapię uzupełniającą (np. uzupełniającą terapię hormonalną w przypadku wyleczonego raka piersi).
• Znany nowotwór układu krwiotwórczego wymagający leczenia w ciągu ostatnich 5 lat lub nowotwór układu limfatycznego w wywiadzie
• Wcześniejsze leczenie komórkami T CAR lub jakąkolwiek inną terapię komórkową
• Wcześniejsza terapia ukierunkowana na mezotelinę Każda poważna operacja jamy brzusznej (laparotomia z resekcją przewodu żołądkowo-jelitowego lub resekcja narządu), która została ukończona < 28 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy przeszli laparoskopię diagnostyczną, mogą zostać włączeni do badania bez względu na czas

• Nieleczone lub aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (postępujące lub wymagające stosowania leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów w celu kontroli objawów). Pacjenci, u których w przeszłości leczono przerzuty do OUN, kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściową progresję pomiędzy zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
  • Zakończenie radioterapii ≥4 tygodnie przed przesiewowym badaniem radiograficznym

• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 1 roku przed leukaferezą (przy użyciu leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych)

  o Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

• Przyjmowanie codziennie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce ≥10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki lub leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące

• Którykolwiek z poniższych schorzeń kardiologicznych:

  • Zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia według New York Heart Association
  • Zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Historia zapalenia mięśnia sercowego
  • Poważna, niekontrolowana arytmia serca, niestabilna dławica piersiowa lub niekontrolowana infekcja
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%
• Aktywna śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc w wywiadzie wymagająca leczenia steroidami ogólnoustrojowymi
• Wyjściowy pulsoksymetria <90% na powietrzu pokojowym w momencie badania przesiewowego

• Znana aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami na 7 dni przed leukaferezą

  o Uwaga: leczenie może zostać opóźnione według uznania lekarza prowadzącego, aby umożliwić pacjentowi wyzdrowienie z zakażenia.

• Wszelkie inne schorzenia, np. gorączka >38,0 stopni C, co w opinii kierownika badania może zakłócać udział pacjenta w badaniu lub jego przestrzeganie
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 8 tygodni przed planowaną datą chemioterapii limfodeplecyjnej
• Uznany przez zespół badawczy za niezgodny z podaniem środka leczniczego wysokiego ryzyka i ścisłą obserwacją po leczeniu zgodnie z wymogami protokołu