Een onderzoek naar op mesotheline gerichte CAR T-celtherapie bij mensen met slokdarmkanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar
• Diagnose van pathologisch bevestigd EG-adenocarcinoom
• Diagnose van gemetastaseerde of recidiverende ziekte
• ECOG-prestatiestatus van 0-1
• Levensverwachting van ≥4 maanden

Inclusiecriteria voor leukaferese:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek (van deelnemer)
• Levensverwachting van ≥4 maanden
• ECOG-prestatiestatus van 0-1
• Histologische diagnose dat >25% van de tumor MSLN tot expressie brengt volgens IHC-analyse. Archiefmateriaal verkregen tot 2 jaar vóór de inschrijving voor de studie is aanvaardbaar. IHC-testen van een celblok uit cytologie (bijv. ascitesvloeistof) zijn aanvaardbaar indien goedgekeurd door de onderzoekspatholoog. Als er bij de screening niet voldoende archiefweefsel beschikbaar is, moet een nieuwe tumorbiopsie worden verkregen
• Stadium IV-ziekte met grove peritoneale carcinomatose op beeldvorming en/of microscopische peritoneale betrokkenheid door cytologie of opgemerkt tijdens diagnostische laparoscopie
• Ziekteprogressie of behandelingsintolerantie na het ontvangen van ten minste 1 behandelingsregime in de gemetastaseerde setting; Patiënten met een recidief van de ziekte binnen 6 maanden na voltooiing van de curatieve systemische therapie (chemotherapie, chemoradiatie of adjuvante immunotherapie) komen ook in aanmerking
• Patiënten met Her2-positieve ziekte moeten ≥1 lijn anti-Her2-gebaseerde therapie hebben gekregen
• Minstens 1 meetbare of evalueerbare laesie per RECIST 1.1. Screeningsbeeldvorming moet worden verkregen binnen 6 weken vóór de ondertekeningsdatum van het geïnformeerde toestemmingsformulier

• Voltooiing van de systemische therapie minstens 7 dagen vóór de leukaferese

  o De behandeling met een immuuncheckpointremmer moet ten minste 14 dagen vóór de leukaferese worden voltooid

• Laboratoriumvereisten (hematologie):

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hemoglobine ≥9 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 K/mcL
  • Transfusie met bloedproducten of ondersteuning met groeifactoren kan niet binnen 7 dagen na de test plaatsvinden

• Laboratoriumvereisten (serumchemie):

  • Bilirubine ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN)
  • Serumalanineaminotransferase en serumaspartaataminotransferase (ALAT/ASAT)-niveau ≤3× ULN
  • Berekende klaring van ≥50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking

• Negatieve screening op markers van infectieziekten, waaronder hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam, HIV 1-2-antilichaam, HTLV-antilichaam en syfilis-antilichaam

  o Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van een hepatitis B-virusinfectie komen in aanmerking als de hepatitis B-virale lading niet detecteerbaar is. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virusinfectie die zijn behandeld voor hepatitis C en genezen zijn, komen in aanmerking als de virale lading van hepatitis C niet detecteerbaar is

• Serumzwangerschapstest met negatief resultaat bij screening en preconditionering en bereid zijn effectieve en betrouwbare anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 12 maanden na T-celinfusie (voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd)
• Oplossing van alle acute toxische effecten van eerdere therapeutische of palliatieve chemotherapie, radiotherapie of chirurgische ingrepen tot graad ≤1 (CTCAE v5.0), behalve neuropathie en alopecia

Inclusiecriteria voor lymfodepleterende chemotherapie/CAR T-celinfusie

• Levensverwachting van ≥4 maanden
• ECOG-prestatiestatus van 0-1
• Minstens 1 meetbare of evalueerbare laesie per RECIST 1.1. Screeningbeeldvorming moet binnen 4 weken vóór de datum van lymfedepletie worden verkregen

• Voltooiing van de systemische therapie minstens 14 dagen vóór de leukaferese

  o De behandeling met een immuuncheckpointremmer moet ten minste 28 dagen vóór de leukaferese worden voltooid

• Laboratoriumvereisten (hematologie):

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 K/mcL
  • Hemoglobine ≥8 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 K/mcL

• Laboratoriumvereisten (serumchemie):

  • Bilirubine ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN)
  • Serumalanineaminotransferase en serumaspartaataminotransferase (ALAT/ASAT)-niveau ≤3× ULN
  • Berekende klaring van ≥50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Serumzwangerschapstest met negatief resultaat binnen 7 dagen na de geplande datum van lymfodepletie en men moet bereid zijn effectieve en betrouwbare anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 12 maanden na T-celinfusie (voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd)
• Oplossing van alle acute toxische effecten van eerdere therapeutische of palliatieve chemotherapie, radiotherapie of chirurgische ingrepen tot graad ≤1 (CTCAE v5.0), behalve neuropathie en alopecia

Uitsluitingscriteria voor deelnemers

Uitsluitingscriteria voor leukaferese of lymfodepleterende chemotherapie/CAR T-celinfusie: Deelnemers worden uitgesloten van deelname als een van de volgende criteria van toepassing is:

• Zwanger of borstvoeding gevend
• HIV, actief hepatitis C-virus of actieve hepatitis B-virusinfectie, zoals bepaald door kwantitatieve PCR (patiënten die vóór de leukaferese een negatieve test hebben ondergaan, hoeven niet opnieuw te worden getest)

• Het ontvangen van therapie voor gelijktijdige actieve maligniteit

  • Opmerking: Patiënten die een behandeling krijgen voor in situ huidmaligniteiten zijn niet uitgesloten.
  • Patiënten met een maligniteit die meer dan 3 jaar eerder is gediagnosticeerd en waarvan wordt aangenomen dat deze curatief wordt behandeld en/of een laag risico op recidief heeft, komen in aanmerking. Patiënten kunnen adjuvante therapie blijven ontvangen op het moment dat zij zich inschrijven voor het onderzoek (bijvoorbeeld adjuvante hormonale therapie voor curatief behandelde borstkanker).
• Bekende hematologische maligniteit die behandeling vereist in de voorgaande 5 jaar of een bekende voorgeschiedenis van lymfoïde maligniteit
• Eerdere ontvangst van CAR T-celtherapie of een andere cellulaire therapie
• Eerdere op mesotheline gerichte therapie Elke grote buikoperatie (laparotomie met resectie van het maagdarmkanaal of orgaanresectie) die <28 dagen vóór deelname aan het onderzoek is voltooid. Patiënten die diagnostische laparoscopie hebben ondergaan, kunnen ongeacht het tijdstip in het onderzoek worden opgenomen

• Onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (die verergeren of waarvoor anticonvulsiva of corticosteroïden nodig zijn voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en het radiografische screeningonderzoek
  • Voltooiing van de radiotherapie ≥4 weken vóór het radiografische screeningonderzoek

• Actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig is binnen 1 jaar vóór leukaferese (met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva)

  o Opmerking: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

• Als u dagelijks systemische corticosteroïden ≥10 mg prednison of een equivalent daarvan krijgt, of als u een immunosuppressieve of immunomodulerende behandeling krijgt

• Een van de volgende hartaandoeningen:

  • New York Heart Association stadium III of IV congestief hartfalen
  • Myocardinfarct ≤6 maanden vóór inschrijving
  • Geschiedenis van myocarditis
  • Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, onstabiele angina pectoris of ongecontroleerde infectie
  • Linkerventrikel-ejectiefractie ≤40%
• Actieve interstitiële longziekte/pneumonitis of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte/pneumonitis die behandeling met systemische steroïden vereist
• Basislijnpulsoximetrie <90% op kamerlucht op het screeningstijdstip

• Bekende actieve infectie waarvoor antibioticabehandeling 7 dagen vóór de leukaferese vereist is

  o Opmerking: De behandeling kan naar goeddunken van de behandelend arts worden uitgesteld, zodat de patiënt kan herstellen van de infectie.

• Elke andere medische aandoening, b.v. koorts >38,0 graden C, die naar het oordeel van de PI de deelname of naleving van het onderzoek door de proefpersoon kunnen belemmeren
• Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 8 weken vóór de geplande datum van chemotherapie voor lymfodepletie
• Wordt door het onderzoeksteam als niet-conform beschouwd wat betreft de toediening van een behandelingsmiddel met een hoog risico en voor nauwe follow-up na de behandeling zoals vereist door het protocol