Исследование мезотелин-таргетной CAR T-клеточной терапии у людей с раком пищевода и желудка

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет
• Диагностика патологически подтвержденной аденокарциномы ЭГ
• Диагностика метастатического или рецидивирующего заболевания
• Статус производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥4 месяцев

Критерии включения лейкафереза:

• Письменное информированное согласие на исследование (от участника)
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥4 месяцев
• Статус производительности ECOG 0-1
• Гистологический диагноз: >25% опухоли экспрессируют MSLN по данным ИГХ-анализа. Приемлемы архивные ткани, полученные за 2 года до включения в исследование. ИГХ-тестирование клеточного блока, полученного при цитологическом исследовании (например, асцитической жидкости), допускается, если оно одобрено патологоанатомом-исследователем. Если при скрининге не имеется достаточной архивной ткани, следует получить свежую биопсию опухоли.
• IV стадия заболевания с грубым карциноматозом брюшины при визуализации и/или микроскопическим поражением брюшины при цитологии или выявленным во время диагностической лапароскопии.
• Прогрессирование заболевания или непереносимость лечения после приема хотя бы 1 схемы лечения при метастазах; к участию в программе также допускаются пациенты с рецидивом заболевания в течение 6 месяцев после завершения лечебной системной терапии (химиотерапия, химиолучевая терапия или адъювантная иммунотерапия).
• Пациенты с Her2-положительным заболеванием должны получить ≥1 линию анти-Her2-терапии.
• По крайней мере, 1 измеримое или поддающееся оценке поражение согласно RECIST 1.1. Скрининговые изображения должны быть получены в течение 6 недель до даты подписания формы информированного согласия.

• Завершение системной терапии минимум за 7 дней до лейкафереза.

  o Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек должна быть завершена как минимум за 14 дней до лейкафереза.

• Требования к лаборатории (гематология):

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​К/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥75 К/мкл
  • Переливание продуктов крови или поддержка факторов роста не могут быть проведены в течение 7 дней после тестирования.

• Лабораторные требования (химия сыворотки):

  • Билирубин ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН)
  • Уровень сывороточной аланинаминотрансферазы и сывороточной аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) ≤3× ВГН
  • Расчетный клиренс ≥50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.

• Отрицательный скрининг на маркеры инфекционных заболеваний, включая основные антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С, антитела к ВИЧ 1-2, антитела к HTLV и антитела к сифилису.

  o Примечание. Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита B имеют право на участие в программе, если вирусная нагрузка гепатита B не определяется. Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С, которые лечились от гепатита С и вылечились, имеют право на участие в программе, если вирусная нагрузка гепатита С не определяется.

• Сывороточный тест на беременность с отрицательным результатом при скрининге и предварительной подготовке и должен быть готов использовать эффективную и надежную контрацепцию в течение как минимум 12 месяцев после инфузии Т-клеток (для участниц женского пола детородного возраста)
• Разрешение всех острых токсических эффектов любой предыдущей терапевтической или паллиативной химиотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур до степени ≤1 (CTCAE v5.0), за исключением нейропатии и алопеции.

Критерии включения в лимфодеплетирующую химиотерапию/инфузию CAR Т-клеток

• Ожидаемая продолжительность жизни ≥4 месяцев
• Статус производительности ECOG 0-1
• По крайней мере, 1 измеримое или поддающееся оценке поражение согласно RECIST 1.1. Скрининговые изображения должны быть получены в течение 4 недель до даты лимфодеплеции.

• Завершение системной терапии минимум за 14 дней до лейкафереза.

  o Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек должна быть завершена как минимум за 28 дней до лейкафереза.

• Требования к лаборатории (гематология):

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 К/мкл
  • Гемоглобин ≥8 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥75 К/мкл

• Лабораторные требования (химия сыворотки):

  • Билирубин ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН)
  • Уровень сывороточной аланинаминотрансферазы и сывороточной аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) ≤3× ВГН
  • Расчетный клиренс ≥50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
• Сывороточный тест на беременность с отрицательным результатом в течение 7 дней после запланированной даты лимфодеплеции и должен быть готов использовать эффективную и надежную контрацепцию в течение как минимум 12 месяцев после инфузии Т-клеток (для участниц женского пола детородного возраста)
• Разрешение всех острых токсических эффектов любой предыдущей терапевтической или паллиативной химиотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур до степени ≤1 (CTCAE v5.0), за исключением нейропатии и алопеции.

Критерии исключения участников

Критерии исключения для лейкафереза ​​или лимфодеплетирующей химиотерапии/инфузии CAR Т-клеток: Участники исключаются из набора, если применим какой-либо из следующих критериев:

• Беременные или кормящие
• ВИЧ, активный вирус гепатита С или активная инфекция вируса гепатита В, что определяется количественной ПЦР (пациенты, у которых перед лейкаферезом был отрицательный результат тестирования, не требуют повторного тестирования)

• Получение терапии по поводу сопутствующего активного злокачественного новообразования

  • Примечание. Не исключаются пациенты, получающие лечение по поводу злокачественных новообразований кожи in situ.
  • К участию в программе допускаются пациенты с любым злокачественным новообразованием, диагностированным более чем за 3 года до того, как считается, что оно подлежит радикальному лечению и/или имеет низкий риск рецидива. Пациенты могут продолжать получать адъювантную терапию на момент включения в исследование (например, адъювантную гормональную терапию при радикальном лечении рака молочной железы).
• Известные гематологические злокачественные новообразования, требующие лечения в течение предшествующих 5 лет, или известные лимфоидные злокачественные новообразования в анамнезе.
• Предыдущий прием CAR-T-клеточной терапии или любой другой клеточной терапии.
• Предыдущая терапия, направленная на мезотелин. Любая крупная абдоминальная операция (лапаротомия с резекцией желудочно-кишечного тракта или резекция органа), завершенная менее чем за 28 дней до включения в исследование. Пациенты, перенесшие диагностическую лапароскопию, могут быть включены в исследование независимо от сроков.

• Нелеченные или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие применения противосудорожных препаратов или кортикостероидов для контроля симптомов). Пациенты, у которых в анамнезе были леченные метастазы в ЦНС, имеют право на участие, если соблюдены все следующие критерии:

  • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
  • Завершение лучевой терапии за ≥4 недель до скринингового рентгенографического исследования.

• Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение 1 года перед лейкаферезом (с применением модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

  o Примечание. Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.

• Ежедневный прием системных кортикостероидов в дозе ≥10 мг преднизолона в день или его эквивалента или получение иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии.

• Любое из следующих заболеваний сердца:

  • Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • Инфаркт миокарда ≤6 месяцев до включения в исследование
  • История миокардита
  • Серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, нестабильная стенокардия или неконтролируемая инфекция.
  • Фракция выброса левого желудочка ≤40%
• Активное интерстициальное заболевание легких/пневмонит или интерстициальное заболевание легких/пневмонит в анамнезе, требующее лечения системными стероидами
• Базовая пульсоксиметрия <90% на воздухе помещения на момент скрининга

• Известная активная инфекция, требующая лечения антибиотиками за 7 дней до лейкафереза.

  o Примечание. Лечение может быть отложено по усмотрению лечащего врача, чтобы дать пациенту возможность выздороветь от инфекции.

• Любое другое медицинское состояние, например. лихорадка >38,0 степени C, что, по мнению ИП, может помешать участию субъекта в исследовании или его соблюдению
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 8 недель до запланированной даты проведения лимфодеплетирующей химиотерапии.
• Исследовательская группа сочла несоблюдающим требования к назначению препарата для лечения высокого риска и к тщательному наблюдению после лечения, как того требует протокол.