En undersøgelse af mesothelin-målrettet CAR T-celleterapi hos mennesker med esophagogastrisk cancer

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år
• Diagnose af patologisk bekræftet EG-adenokarcinom
• Diagnose af metastatisk eller tilbagevendende sygdom
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1
• Forventet levetid på ≥4 måneder

Inklusionskriterier for leukaferese:

• Skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen (fra deltager)
• Forventet levetid på ≥4 måneder
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1
• Histologisk diagnose, at >25% af tumoren udtrykker MSLN ved IHC-analyse. Arkivvæv opnået op til 2 år før studietilmelding er acceptabelt. IHC-test af en celleblok fra cytologi (f.eks. ascitesvæske) er acceptabel, hvis den er godkendt af undersøgelsens patolog. Hvis tilstrækkeligt arkivvæv ikke er tilgængeligt ved screening, bør der tages en frisk tumorbiopsi
• Stadie IV sygdom med grov peritoneal carcinomatose ved billeddannelse og/eller mikroskopisk peritoneal involvering ved cytologi eller noteret under diagnostisk laparoskopi
• Sygdomsprogression eller behandlingsintolerance efter at have modtaget mindst 1 behandlingsregime i metastaserende omgivelser; patienter med tilbagevendende sygdom inden for 6 måneder efter at have afsluttet kurativ systemisk terapi (kemoterapi, kemoradiation eller adjuverende immunterapi) er også kvalificerede
• Patienter med Her2-positiv sygdom skal have modtaget ≥1 linje anti-Her2-baseret behandling
• Mindst 1 målbar eller evaluerbar læsion pr. RECIST 1.1. Screening skal indhentes inden for 6 uger før underskrivelsesdatoen for den informerede samtykkeerklæring

• Afslutning af systemisk behandling mindst 7 dage før leukaferese

  o Behandling med immuncheckpoint-hæmmere skal afsluttes mindst 14 dage før leukaferese

• Laboratoriekrav (hæmatologi):

  • Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hæmoglobin ≥9 gm/dL
  • Blodpladetal ≥75 K/mcL
  • Blodprodukttransfusion eller vækstfaktorstøtte kan ikke forekomme inden for 7 dage efter testning

• Laboratoriekrav (serumkemi):

  • Bilirubin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN)
  • Serum alanin aminotransferase og serum aspartat aminotransferase (ALT/AST) niveau ≤3× ULN
  • Beregnet clearance på ≥50 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligning

• Negativ screening for infektionssygdomsmarkører, herunder hepatitis B kerneantistof, hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistof, HIV 1-2 antistof, HTLV antistof og syfilis antistof

  o Bemærk: Patienter med en historie med hepatitis B-virusinfektion er kvalificerede, hvis hepatitis B-virusmængden ikke kan påvises. Patienter med en anamnese med hepatitis C-virusinfektion, som blev behandlet for hepatitis C og helbredt, er kvalificerede, hvis hepatitis C-virusmængden ikke kan påvises

• Serumgraviditetstest med negativt resultat ved screening og prækonditionering og skal være villig til at anvende effektiv og pålidelig prævention i mindst 12 måneder efter T-celle-infusion (for kvindelige deltagere i den fødedygtige alder)
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere terapeutisk eller palliativ kemoterapi, stråleterapi eller kirurgiske procedurer til grad ≤1 (CTCAE v5.0), undtagen neuropati og alopeci

Inklusionskriterier for lymfodepletende kemoterapi/CAR T-celleinfusion

• Forventet levetid på ≥4 måneder
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1
• Mindst 1 målbar eller evaluerbar læsion pr. RECIST 1.1. Screening skal foretages inden for 4 uger før datoen for lymfodepletion

• Afslutning af systemisk behandling mindst 14 dage før leukaferese

  o Behandling med immuncheckpoint-hæmmere skal afsluttes mindst 28 dage før leukaferese

• Laboratoriekrav (hæmatologi):

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5 K/mcL
  • Hæmoglobin ≥8 gm/dL
  • Blodpladetal ≥75 K/mcL

• Laboratoriekrav (serumkemi):

  • Bilirubin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN)
  • Serum alanin aminotransferase og serum aspartat aminotransferase (ALT/AST) niveau ≤3× ULN
  • Beregnet clearance på ≥50 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligning
• Serumgraviditetstest med negativt resultat inden for 7 dage efter planlagt lymfodepletionsdato og skal være villig til at bruge effektiv og pålidelig prævention i mindst 12 måneder efter T-celleinfusion (for kvindelige deltagere i den fødedygtige alder)
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere terapeutisk eller palliativ kemoterapi, stråleterapi eller kirurgiske procedurer til grad ≤1 (CTCAE v5.0), undtagen neuropati og alopeci

Udelukkelseskriterier for deltagere

Eksklusionskriterier for leukaferese eller lymfodepleterende kemoterapi/CAR T-celleinfusion: Deltagere udelukkes fra tilmelding, hvis et af følgende kriterier gælder:

• Gravid eller ammende
• HIV, aktiv hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virusinfektion, som bestemt ved kvantitativ PCR (patienter, der har gennemgået negativ test før leukaferese, kræver ikke gentagen testning)

• Modtager terapi for samtidig aktiv malignitet

  • Bemærk: Patienter, der modtager behandling for in situ maligne hudsygdomme, er ikke udelukket.
  • Patienter med en malignitet diagnosticeret >3 år før det menes at være kurativt behandlet og/eller har en lav risiko for tilbagefald er kvalificerede. Patienter kan fortsætte med at modtage adjuverende behandling på tidspunktet for studietilmelding (f.eks. adjuverende hormonbehandling til helbredende behandlet brystkræft).
• Kendt hæmatologisk malignitet, der kræver behandling i de foregående 5 år eller en kendt anamnese med lymfoid malignitet
• Tidligere modtagelse af CAR T-celleterapi eller enhver anden cellulær terapi
• Tidligere mesothelin-styret terapi Enhver større abdominal operation (laparotomi med resektion af mave-tarmkanalen eller organresektion), som er afsluttet <28 dage før studieindskrivning. Patienter, der har gennemgået diagnostisk laparoskopi, kan inkluderes i undersøgelsen uden hensyntagen til timing

• Ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver antikonvulsiva eller kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutning af CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-rettet terapi og screening-radiografisk undersøgelse
  • Afslutning af strålebehandling ≥4 uger før screeningens radiografiske undersøgelse

• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for 1 år før leukaferese (med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler)

  o Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

• Modtager dagligt systemiske kortikosteroider ≥10 mg prednison dagligt eller tilsvarende eller modtager immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling

• Enhver af følgende hjertesygdomme:

  • New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt
  • Myokardieinfarkt ≤6 måneder før indskrivning
  • Historie om myokarditis
  • Alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, ustabil angina eller ukontrolleret infektion
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≤40 %
• Aktiv interstitiel lungesygdom/pneumonitis eller en historie med interstitiel lungesygdom/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider
• Baseline pulsoximetri <90 % på rumluft på screeningstidspunktet

• Kendt aktiv infektion, der kræver antibiotikabehandling 7 dage før leukaferese

  o Bemærk: Behandlingen kan forsinkes efter den behandlende læges skøn for at give patienten mulighed for at komme sig efter infektionen.

• Enhver anden medicinsk tilstand, f.eks. feber >38,0 grader C, der efter PI's mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i eller efterlevelse af undersøgelsen
• Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 8 uger før den planlagte lymfodepletterende kemoterapidato
• Anses for at være ikke-kompatibel af undersøgelsesteamet for administration af et højrisikobehandlingsmiddel og for tæt opfølgning efter behandling som krævet af protokollen