En studie av mesothelin-målrettet bil-t-celleterapi hos personer med esophagogastrisk kreft

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥18 år
• Diagnose av patologisk bekreftet EG adenokarsinom
• Diagnose av metastatisk eller tilbakevendende sykdom
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1
• Forventet levealder på ≥4 måneder

Inkluderingskriterier for leukaferese:

• Skriftlig informert samtykke til studien (fra deltaker)
• Forventet levealder på ≥4 måneder
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1
• Histologisk diagnose at >25 % av svulsten uttrykker MSLN ved IHC-analyse. Arkivvev innhentet inntil 2 år før studieregistrering er akseptabelt. IHC-testing av en celleblokk fra cytologi (f.eks. ascitesvæske) er akseptabel hvis godkjent av studiepatologen. Hvis tilstrekkelig arkivvev ikke er tilgjengelig ved screening, bør en ny tumorbiopsi tas
• Stadium IV sykdom med grov peritoneal karsinomatose ved bildediagnostikk og/eller mikroskopisk peritoneal involvering ved cytologi eller notert under diagnostisk laparoskopi
• Sykdomsprogresjon eller behandlingsintoleranse etter å ha mottatt minst 1 behandlingsregime i metastatisk setting; Pasienter med tilbakefall av sykdom innen 6 måneder etter fullført kurativ systemisk terapi (kjemoterapi, kjemoterapi eller adjuvant immunterapi) er også kvalifisert
• Pasienter med Her2-positiv sykdom må ha mottatt ≥1 linje med anti-Her2-basert behandling
• Minst 1 målbar eller evaluerbar lesjon per RECIST 1.1. Screening-avbildning må innhentes innen 6 uker før signeringsdatoen for informert samtykke

• Fullføring av systemisk terapi minst 7 dager før leukaferese

  o Behandling med immunsjekkpunkthemmere må fullføres minst 14 dager før leukaferese

• Labkrav (hematologi):

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hemoglobin ≥9 gm/dL
  • Blodplateantall ≥75 K/mcL
  • Blodprodukttransfusjon eller vekstfaktorstøtte kan ikke skje innen 7 dager etter testing

• Labkrav (serumkjemi):

  • Bilirubin ≤1,5× øvre normalgrense (ULN)
  • Serum alanin aminotransferase og serum aspartat aminotransferase (ALT/AST) nivå ≤3× ULN
  • Beregnet klaring på ≥50 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen

• Negativ screening for infeksjonssykdomsmarkører, inkludert hepatitt B kjerneantistoff, hepatitt B overflateantigen, hepatitt C antistoff, HIV 1-2 antistoff, HTLV antistoff og syfilis antistoff

  o Merk: Pasienter med en historie med hepatitt B-virusinfeksjon er kvalifisert dersom hepatitt B-virusmengden ikke kan påvises. Pasienter med en historie med hepatitt C-virusinfeksjon som ble behandlet for hepatitt C og kurert er kvalifisert dersom hepatitt C-virusmengden ikke kan påvises

• Serumgraviditetstest med negativt resultat ved screening og prekondisjonering og må være villig til å bruke effektiv og pålitelig prevensjon i minst 12 måneder etter T-celleinfusjon (for kvinnelige deltakere i fertil alder)
• Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere terapeutisk eller palliativ kjemoterapi, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til grad ≤1 (CTCAE v5.0), bortsett fra nevropati og alopecia

Inklusjonskriterier for lymfodepletterende kjemoterapi/CAR T-celleinfusjon

• Forventet levealder på ≥4 måneder
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1
• Minst 1 målbar eller evaluerbar lesjon per RECIST 1.1. Screening må foretas innen 4 uker før datoen for lymfodeplesjon

• Fullføring av systemisk behandling minst 14 dager før leukaferese

  o Behandling med immunkontrollpunkthemmere må fullføres minst 28 dager før leukaferese

• Labkrav (hematologi):

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 K/mcL
  • Hemoglobin ≥8 gm/dL
  • Blodplateantall ≥75 K/mcL

• Labkrav (serumkjemi):

  • Bilirubin ≤1,5× øvre normalgrense (ULN)
  • Serum alanin aminotransferase og serum aspartat aminotransferase (ALT/AST) nivå ≤3× ULN
  • Beregnet klaring på ≥50 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen
• Serumgraviditetstest med negativt resultat innen 7 dager etter planlagt lymfodeplesjonsdato og må være villig til å bruke effektiv og pålitelig prevensjon i minst 12 måneder etter infusjon av T-celler (for kvinnelige deltakere i fertil alder)
• Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere terapeutisk eller palliativ kjemoterapi, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til grad ≤1 (CTCAE v5.0), bortsett fra nevropati og alopecia

Ekskluderingskriterier for deltakere

Eksklusjonskriterier for leukaferese eller lymfodepletterende kjemoterapi/CAR T-celleinfusjon: Deltakere er ekskludert fra påmelding dersom noen av følgende kriterier gjelder:

• Gravid eller ammende
• HIV, aktivt hepatitt C-virus eller aktiv hepatitt B-virusinfeksjon, som bestemt ved kvantitativ PCR (pasienter som har gjennomgått negativ testing før leukaferese trenger ikke gjentatt testing)

• Mottar terapi for samtidig aktiv malignitet

  • Merk: Pasienter som får behandling for in situ hudkreft er ikke ekskludert.
  • Pasienter med en malignitet diagnostisert >3 år før det antas å være kurativt behandlet og/eller har lav risiko for tilbakefall er kvalifisert. Pasienter kan fortsette å motta adjuvant behandling på tidspunktet for studieregistrering (f.eks. adjuvant hormonbehandling for kurativt behandlet brystkreft).
• Kjent hematologisk malignitet som krever behandling i de foregående 5 årene eller en kjent historie med lymfoid malignitet
• Tidligere mottak av CAR T-celleterapi eller annen celleterapi
• Tidligere mesothelin-rettet terapi Enhver større abdominal kirurgi (laparotomi med reseksjon av mage-tarmkanalen eller organreseksjon) som er fullført <28 dager før studieregistrering. Pasienter som har gjennomgått diagnostisk laparoskopi kan inkluderes i studien uten hensyn til tidspunkt

• Ubehandlede eller aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (progredierer eller krever antikonvulsiva eller kortikosteroider for symptomatisk kontroll). Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet behandling og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
  • Avslutning av strålebehandling ≥4 uker før screening-radiografisk studie

• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling innen 1 år før leukaferese (med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler)

  o Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

• Får daglig systemiske kortikosteroider ≥10 mg prednison daglig eller tilsvarende eller mottar immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling

• En av følgende hjertesykdommer:

  • New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt
  • Hjerteinfarkt ≤6 måneder før innskrivning
  • Historie om myokarditt
  • Alvorlig ukontrollert hjertearytmi, ustabil angina eller ukontrollert infeksjon
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤40 %
• Aktiv interstitiell lungesykdom/pneumonitt eller en historie med interstitiell lungesykdom/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider
• Baseline pulsoksymetri <90 % på romluft ved screeningtidspunktet

• Kjent aktiv infeksjon som krever antibiotikabehandling 7 dager før leukaferese

  o Merk: Behandlingen kan utsettes etter den behandlende legens skjønn for å la pasienten komme seg etter infeksjonen.

• Enhver annen medisinsk tilstand, f.eks. feber >38,0 grader C, som etter PI's mening kan forstyrre fagets deltakelse i eller etterlevelse av studien
• Mottak av levende, svekket vaksine innen 8 uker før den planlagte datoen for lymfodepletterende kjemoterapi
• Ansett for å være ikke-kompatibel av studieteamet for administrering av et høyrisikobehandlingsmiddel og for tett oppfølging etter behandling som kreves av protokollen