Studie mezotelinem cílené terapie CAR T-buněk u lidí s rakovinou jícnu

Kritéria zahrnutí:

• Věk ≥18 let
• Diagnostika patologicky potvrzeného EG adenokarcinomu
• Diagnóza metastatického nebo recidivujícího onemocnění
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Předpokládaná délka života ≥ 4 měsíce

Kritéria začlenění pro leukaferézu:

• Písemný informovaný souhlas se studií (od účastníka)
• Předpokládaná délka života ≥ 4 měsíce
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Histologická diagnóza, že >25 % tumoru exprimuje MSLN pomocí IHC analýzy. Archivní tkáň získaná až 2 roky před zařazením do studie je přijatelná. IHC testování buněčného bloku z cytologie (např. ascitická tekutina) je přijatelné, pokud to schválí patolog studie. Pokud při screeningu není k dispozici adekvátní archivní tkáň, měla by být získána čerstvá biopsie nádoru
• Onemocnění stadia IV s hrubou peritoneální karcinomatózou na zobrazení a/nebo mikroskopickým postižením peritonea cytologickým vyšetřením nebo zaznamenaným během diagnostické laparoskopie
• Progrese onemocnění nebo nesnášenlivost léčby po podání alespoň 1 léčebného režimu u metastatického onemocnění; pacienti s recidivou onemocnění do 6 měsíců po dokončení kurativní systémové terapie (chemoterapie, chemoradiace nebo adjuvantní imunoterapie) jsou také způsobilí
• Pacienti s Her2 pozitivním onemocněním musí dostat ≥1 řadu anti-Her2 terapie
• Alespoň 1 měřitelná nebo hodnotitelná léze na RECIST 1.1. Screeningové zobrazení musí být provedeno do 6 týdnů před datem podpisu formuláře informovaného souhlasu

• Dokončení systémové terapie alespoň 7 dní před leukaferézou

  o Léčba inhibitorem kontrolního bodu imunity musí být dokončena alespoň 14 dní před leukaferézou

• Laboratorní požadavky (hematologie):

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥75 K/mcL
  • Transfuze krevních produktů nebo podpora růstového faktoru nemůže proběhnout do 7 dnů od testování

• Laboratorní požadavky (chemie séra):

  • Bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN)
  • Hladina alaninaminotransferázy a sérové ​​aspartátaminotransferázy (ALT/AST) ≤3× ULN
  • Vypočtená clearance ≥50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice

• Negativní screening markerů infekčních onemocnění, včetně základní protilátky proti hepatitidě B, povrchového antigenu hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C, protilátky HIV 1-2, protilátky HTLV a protilátky proti syfilis

  o Poznámka: Pacienti s infekcí virem hepatitidy B v anamnéze jsou způsobilí, pokud je virová nálož hepatitidy B nedetekovatelná. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C v anamnéze, kteří byli léčeni na hepatitidu C a vyléčeni, jsou způsobilí, pokud je virová nálož hepatitidy C nezjistitelná

• Sérový těhotenský test s negativním výsledkem při screeningu a předkondicionování a musí být ochoten používat účinnou a spolehlivou antikoncepci po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi T buněk (pro ženy ve fertilním věku)
• Vyřešení všech akutních toxických účinků jakékoli předchozí terapeutické nebo paliativní chemoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků na stupeň ≤1 (CTCAE v5.0), kromě neuropatie a alopecie

Kritéria zahrnutí pro lymfodepleční chemoterapii/infuzi CAR T buněk

• Předpokládaná délka života ≥ 4 měsíce
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Alespoň 1 měřitelná nebo hodnotitelná léze na RECIST 1.1. Screeningové zobrazení musí být provedeno do 4 týdnů před datem lymfodeplece

• Dokončení systémové terapie alespoň 14 dní před leukaferézou

  o Léčba inhibitorem kontrolního bodu imunity musí být dokončena alespoň 28 dní před leukaferézou

• Laboratorní požadavky (hematologie):

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 K/mcL
  • Hemoglobin ≥8 gm/dl
  • Počet krevních destiček ≥75 K/mcL

• Laboratorní požadavky (chemie séra):

  • Bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN)
  • Hladina alaninaminotransferázy a sérové ​​aspartátaminotransferázy (ALT/AST) ≤3× ULN
  • Vypočtená clearance ≥50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Sérový těhotenský test s negativním výsledkem do 7 dnů od plánovaného data lymfodeplece a musí být ochoten používat účinnou a spolehlivou antikoncepci po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi T buněk (pro ženy ve fertilním věku)
• Vyřešení všech akutních toxických účinků jakékoli předchozí terapeutické nebo paliativní chemoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků na stupeň ≤1 (CTCAE v5.0), kromě neuropatie a alopecie

Kritéria vyloučení účastníků

Kritéria vyloučení pro leukaferézu nebo lymfodepleční chemoterapii/infuzi CAR T buněk: Účastníci jsou vyloučeni ze zápisu, pokud platí některé z následujících kritérií:

• Těhotné nebo kojící
• HIV, aktivní virus hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B, jak bylo stanoveno pomocí kvantitativní PCR (pacienti, kteří podstoupili negativní testy před leukaferézou, nevyžadují opakované testování)

• Přijímání terapie pro souběžnou aktivní malignitu

  • Poznámka: Pacienti, kteří jsou léčeni pro kožní malignity in situ, nejsou vyloučeni.
  • Do studie jsou zahrnuti pacienti s jakoukoli malignitou diagnostikovanou > 3 roky před tím, že je považována za kurativní a/nebo má nízké riziko recidivy. Pacientky mohou pokračovat v adjuvantní terapii v době zařazení do studie (např. adjuvantní hormonální terapie pro kurativní léčbu rakoviny prsu).
• Známá hematologická malignita vyžadující léčbu v předchozích 5 letech nebo známá lymfoidní malignita v anamnéze
• Předchozí přijetí CAR T buněčné terapie nebo jakékoli jiné buněčné terapie
• Předchozí terapie zaměřená na mezotelin Jakákoli velká břišní operace (laparotomie s resekcí gastrointestinálního traktu nebo resekce orgánu), která je dokončena <28 dní před zařazením do studie. Pacienti, kteří podstoupili diagnostickou laparoskopii, mohou být zařazeni do studie bez ohledu na načasování

• Neléčené nebo aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující antikonvulziva nebo kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií
  • Ukončení radioterapie ≥4 týdny před screeningovou radiografickou studií

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 1 roku před leukaferézou (s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv)

  o Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

• Denní příjem systémových kortikosteroidů ≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent nebo imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

• Jakékoli z následujících srdečních stavů:

  • Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association
  • Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením
  • Anamnéza myokarditidy
  • Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, nestabilní angina pectoris nebo nekontrolovaná infekce
  • Ejekční frakce levé komory ≤ 40 %
• Aktivní intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy
• Základní pulzní oxymetrie <90 % na vzduchu v místnosti v časovém bodě screeningu

• Známá aktivní infekce vyžadující léčbu antibiotiky 7 dní před leukaferézou

  o Poznámka: Léčba může být odložena podle uvážení ošetřujícího lékaře, aby se pacient mohl zotavit z infekce.

• Jakýkoli jiný zdravotní stav, např. horečka >38,0 stupně C, což podle názoru PI může narušit účast subjektu ve studii nebo její dodržování
• Příjem živé, atenuované vakcíny do 8 týdnů před plánovaným datem lymfodepleční chemoterapie
• Tým studie považuje za nevyhovující pro podávání vysoce rizikového léčiva a pro pečlivé sledování po léčbě, jak to vyžaduje protokol