Eine Studie zur auf Mesothelin ausgerichteten CAR-T-Zelltherapie bei Menschen mit Speiseröhrenkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre
• Diagnose eines pathologisch bestätigten EG-Adenokarzinoms
• Diagnose einer metastasierten oder wiederkehrenden Erkrankung
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• Lebenserwartung von ≥4 Monaten

Einschlusskriterien für die Leukapherese:

• Schriftliche Einverständniserklärung für die Studie (vom Teilnehmer)
• Lebenserwartung von ≥4 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• Histologische Diagnose, dass mehr als 25 % des Tumors MSLN exprimieren, laut IHC-Analyse. Archiviertes Gewebe, das bis zu 2 Jahre vor der Studieneinschreibung entnommen wurde, ist akzeptabel. IHC-Tests eines Zellblocks aus der Zytologie (z. B. Aszitesflüssigkeit) sind akzeptabel, wenn sie vom Pathologen der Studie genehmigt wurden. Wenn beim Screening kein ausreichendes Archivgewebe verfügbar ist, sollte eine frische Tumorbiopsie durchgeführt werden
• Erkrankung im Stadium IV mit grober Peritonealkarzinomatose in der Bildgebung und/oder mikroskopischer Peritonealbeteiligung durch Zytologie oder festgestellt während der diagnostischen Laparoskopie
• Krankheitsprogression oder Behandlungsunverträglichkeit nach Erhalt von mindestens einem Behandlungsschema im metastasierten Umfeld; Patienten mit einem Krankheitsrezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer kurativen systemischen Therapie (Chemotherapie, Radiochemotherapie oder adjuvante Immuntherapie) sind ebenfalls berechtigt
• Patienten mit einer Her2-positiven Erkrankung müssen mindestens eine Linie einer Anti-Her2-basierten Therapie erhalten haben
• Mindestens 1 messbare oder auswertbare Läsion gemäß RECIST 1.1. Die Screening-Bildgebung muss innerhalb von 6 Wochen vor dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erfolgen

• Abschluss der systemischen Therapie mindestens 7 Tage vor der Leukapherese

  o Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren muss mindestens 14 Tage vor der Leukapherese abgeschlossen sein

• Laboranforderungen (Hämatologie):

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥75 K/mcL
  • Eine Blutprodukttransfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung kann nicht innerhalb von 7 Tagen nach dem Test erfolgen

• Laboranforderungen (Serumchemie):

  • Bilirubin ≤1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serum-Alanin-Aminotransferase- und Serum-Aspartat-Aminotransferase-Spiegel (ALT/AST) ≤3× ULN
  • Berechnete Clearance von ≥50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung

• Negatives Screening auf Marker für Infektionskrankheiten, einschließlich Hepatitis-B-Kernantikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper, HIV-1-2-Antikörper, HTLV-Antikörper und Syphilis-Antikörper

  o Hinweis: Patienten mit einer Hepatitis-B-Virusinfektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die Hepatitis-B-Viruslast nicht nachweisbar ist. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion in der Vorgeschichte, die wegen Hepatitis C behandelt und geheilt wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Hepatitis-C-Viruslast nicht nachweisbar ist

• Serumschwangerschaftstest mit negativem Ergebnis bei Screening und Vorkonditionierung und Bereitschaft zur Anwendung einer wirksamen und zuverlässigen Empfängnisverhütung für mindestens 12 Monate nach der T-Zell-Infusion (für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter)
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer therapeutischer oder palliativer Chemotherapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe auf Grad ≤1 (CTCAE v5.0), mit Ausnahme von Neuropathie und Alopezie

Einschlusskriterien für lymphodepletierende Chemotherapie/CAR-T-Zell-Infusion

• Lebenserwartung von ≥4 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• Mindestens 1 messbare oder auswertbare Läsion gemäß RECIST 1.1. Die Screening-Bildgebung muss innerhalb von 4 Wochen vor dem Datum der Lymphodepletion erfolgen

• Abschluss der systemischen Therapie mindestens 14 Tage vor der Leukapherese

  o Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren muss mindestens 28 Tage vor der Leukapherese abgeschlossen sein

• Laboranforderungen (Hämatologie):

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 K/mcL
  • Hämoglobin ≥8 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥75 K/mcL

• Laboranforderungen (Serumchemie):

  • Bilirubin ≤1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serum-Alanin-Aminotransferase- und Serum-Aspartat-Aminotransferase-Spiegel (ALT/AST) ≤3× ULN
  • Berechnete Clearance von ≥50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Serumschwangerschaftstest mit negativem Ergebnis innerhalb von 7 Tagen nach dem geplanten Lymphodepletionsdatum und Bereitschaft zur Anwendung einer wirksamen und zuverlässigen Empfängnisverhütung für mindestens 12 Monate nach der T-Zell-Infusion (für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter)
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer therapeutischer oder palliativer Chemotherapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe auf Grad ≤1 (CTCAE v5.0), mit Ausnahme von Neuropathie und Alopezie

Ausschlusskriterien für Teilnehmer

Ausschlusskriterien für Leukapherese oder Lymphodepleting-Chemotherapie/CAR-T-Zell-Infusion: Teilnehmer werden von der Einschreibung ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Schwanger oder stillend
• HIV, aktives Hepatitis-C-Virus oder aktive Hepatitis-B-Virusinfektion, bestimmt durch quantitative PCR (Patienten, bei denen vor der Leukapherese ein negativer Test durchgeführt wurde, müssen nicht erneut getestet werden)

• Sie erhalten eine Therapie wegen gleichzeitiger aktiver Malignität

  • Hinweis: Patienten, die wegen in situ-Hautmalignomen behandelt werden, sind nicht ausgeschlossen.
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten, bei denen eine bösartige Erkrankung vor mehr als 3 Jahren diagnostiziert wurde, von der angenommen wird, dass sie kurativ behandelt werden kann, und/oder bei der das Risiko eines erneuten Auftretens gering ist. Patienten können zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung weiterhin eine adjuvante Therapie erhalten (z. B. eine adjuvante Hormontherapie bei kurativ behandeltem Brustkrebs).
• Bekannte behandlungsbedürftige hämatologische Malignität in den letzten 5 Jahren oder bekannte lymphatische Malignität in der Vorgeschichte
• Vorheriger Erhalt einer CAR-T-Zelltherapie oder einer anderen Zelltherapie
• Frühere mesothelingesteuerte Therapie. Jede größere Bauchoperation (Laparotomie mit Resektion des Magen-Darm-Trakts oder Organresektion), die <28 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen ist. Patienten, die sich einer diagnostischen Laparoskopie unterzogen haben, können unabhängig vom Zeitpunkt in die Studie einbezogen werden

• Unbehandelte oder aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) (fortschreitend oder erfordern Antikonvulsiva oder Kortikosteroide zur symptomatischen Kontrolle). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Röntgenologischer Nachweis einer Besserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Screening-Röntgenuntersuchung
  • Abschluss der Strahlentherapie ≥4 Wochen vor der Screening-Röntgenuntersuchung

• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb eines Jahres vor der Leukapherese eine systemische Behandlung erforderte (unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva)

  o Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.

• Erhalten Sie täglich systemische Kortikosteroide ≥ 10 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent oder erhalten Sie eine immunsuppressive oder immunmodulatorische Behandlung

• Eine der folgenden Herzerkrankungen:

  • Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association
  • Myokardinfarkt ≤6 Monate vor der Einschreibung
  • Vorgeschichte einer Myokarditis
  • Schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, instabile Angina pectoris oder unkontrollierte Infektionen
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 %
• Aktive interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonitis, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert
• Ausgangspulsoximetrie <90 % der Raumluft zum Screening-Zeitpunkt

• Bekannte aktive Infektion, die 7 Tage vor der Leukapherese eine Antibiotikabehandlung erfordert

  o Hinweis: Die Behandlung kann nach Ermessen des behandelnden Arztes verzögert werden, damit sich der Patient von der Infektion erholen kann.

• Jede andere Erkrankung, z.B. Fieber >38,0 Grad C, die nach Ansicht des PI die Teilnahme oder Einhaltung der Studie durch den Probanden beeinträchtigen können
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 8 Wochen vor dem geplanten Termin der lymphodepletierenden Chemotherapie
• Vom Studienteam als nicht konform erachtet, wenn es um die Verabreichung eines Hochrisiko-Behandlungsmittels und die engmaschige Nachbeobachtung nach der Behandlung gemäß dem Protokoll geht