Un estudio de la terapia de células T con CAR dirigida a mesotelina en personas con cáncer de esófagogástrico

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años
• Diagnóstico de adenocarcinoma de EG patológicamente confirmado
• Diagnóstico de enfermedad metastásica o recurrente.
• Estado funcional ECOG de 0-1
• Esperanza de vida ≥4 meses

Criterios de inclusión para leucoféresis:

• Consentimiento informado por escrito para el estudio (del participante)
• Esperanza de vida ≥4 meses
• Estado funcional ECOG de 0-1
• Diagnóstico histológico de que >25 % del tumor expresa MSLN mediante análisis IHC. Se acepta tejido de archivo obtenido hasta 2 años antes de la inscripción al estudio. La prueba IHQ de un bloque celular procedente de citología (p. ej., líquido ascítico) es aceptable si lo aprueba el patólogo del estudio. Si no se dispone de tejido de archivo adecuado en el momento de la selección, se debe obtener una biopsia del tumor en fresco
• Enfermedad en estadio IV con carcinomatosis peritoneal macroscópica en las imágenes y/o afectación peritoneal microscópica mediante citología o observada durante la laparoscopia diagnóstica.
• Progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento después de recibir al menos 1 régimen de tratamiento en el entorno metastásico; Los pacientes con recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a completar la terapia sistémica curativa (quimioterapia, quimiorradioterapia o inmunoterapia adyuvante) también son elegibles.
• Los pacientes con enfermedad Her2 positiva deben haber recibido ≥1 línea de terapia basada en anti-Her2
• Al menos 1 lesión medible o evaluable según RECIST 1.1. Las imágenes de detección deben obtenerse dentro de las 6 semanas anteriores a la fecha de firma del formulario de consentimiento informado.

• Finalización de la terapia sistémica al menos 7 días antes de la leucoféresis.

  o La terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico debe completarse al menos 14 días antes de la leucaféresis.

• Requisitos de laboratorio (hematología):

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥75 K/mcL
  • La transfusión de productos sanguíneos o el apoyo del factor de crecimiento no pueden ocurrir dentro de los 7 días posteriores a la prueba.

• Requisitos de laboratorio (química sérica):

  • Bilirrubina ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN)
  • Nivel sérico de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa sérica (ALT/AST) ≤3× LSN
  • Aclaramiento calculado de ≥50 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault

• Detección negativa de marcadores de enfermedades infecciosas, incluido el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo de la hepatitis C, el anticuerpo contra el VIH 1-2, el anticuerpo HTLV y el anticuerpo contra la sífilis.

  o Nota: Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B son elegibles si la carga viral de la hepatitis B es indetectable. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C que fueron tratados para la hepatitis C y se curaron son elegibles si la carga viral de la hepatitis C es indetectable.

• Prueba de embarazo en suero con resultado negativo en la selección y preacondicionamiento y debe estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo eficaz y confiable durante al menos 12 meses después de la infusión de células T (para mujeres participantes en edad fértil)
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de cualquier quimioterapia, radioterapia o procedimiento quirúrgico terapéutico o paliativo previo hasta grado ≤1 (CTCAE v5.0), excepto neuropatía y alopecia.

Criterios de inclusión para quimioterapia linfodeplectora/infusión de células T con CAR

• Esperanza de vida ≥4 meses
• Estado funcional ECOG de 0-1
• Al menos 1 lesión medible o evaluable según RECIST 1.1. Las imágenes de detección deben obtenerse dentro de las 4 semanas anteriores a la fecha de linfodepleción.

• Finalización de la terapia sistémica al menos 14 días antes de la leucoféresis.

  o La terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico debe completarse al menos 28 días antes de la leucoféresis.

• Requisitos de laboratorio (hematología):

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 K/mcL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥75 K/mcL

• Requisitos de laboratorio (química sérica):

  • Bilirrubina ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN)
  • Nivel sérico de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa sérica (ALT/AST) ≤3× LSN
  • Aclaramiento calculado de ≥50 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
• Prueba de embarazo en suero con resultado negativo dentro de los 7 días posteriores a la fecha planificada de linfodepleción y debe estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo eficaz y confiable durante al menos 12 meses después de la infusión de células T (para mujeres participantes en edad fértil)
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de cualquier quimioterapia, radioterapia o procedimiento quirúrgico terapéutico o paliativo previo hasta grado ≤1 (CTCAE v5.0), excepto neuropatía y alopecia.

Criterios de exclusión de participantes

Criterios de exclusión para leucoféresis o quimioterapia linfodeplectora/infusión de células T con CAR: Los participantes están excluidos de la inscripción si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Embarazada o lactante
• Infección por VIH, virus de la hepatitis C activa o virus de la hepatitis B activa, según lo determinado por PCR cuantitativa (los pacientes que se han sometido a pruebas negativas antes de la leucocitaféresis no requieren repetir la prueba)

• Recibir terapia para una neoplasia maligna activa concurrente

  • Nota: No se excluyen los pacientes que reciben tratamiento para neoplasias malignas de la piel in situ.
  • Son elegibles los pacientes con cualquier neoplasia maligna diagnosticada >3 años antes que se considere tratada de forma curativa y/o que tenga un bajo riesgo de recurrencia. Los pacientes pueden continuar recibiendo terapia adyuvante en el momento de la inscripción en el estudio (p. ej., terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama tratado de forma curativa).
• Neoplasia maligna hematológica conocida que requirió tratamiento en los 5 años anteriores o antecedentes conocidos de neoplasia maligna linfoide.
• Recibo previo de terapia con células T con CAR o cualquier otra terapia celular
• Terapia previa dirigida con mesotelina Cualquier cirugía abdominal mayor (laparotomía con resección del tracto gastrointestinal o resección de órganos) que se complete <28 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que se hayan sometido a una laparoscopia diagnóstica pueden incluirse en el estudio sin importar el momento.

• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas (que progresan o requieren anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC tratadas son elegibles si se cumplen todos los criterios siguientes:

  • Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
  • Finalización de la radioterapia ≥4 semanas antes del estudio radiográfico de cribado.

• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico dentro del año anterior a la leucoféresis (con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores)

  o Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

• Recibir corticosteroides sistémicos diarios ≥10 mg de prednisona al día o equivalente o recibir tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador

• Cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association
  • Infarto de miocardio ≤6 meses antes de la inscripción
  • Historia de miocarditis
  • Arritmia cardíaca grave no controlada, angina inestable o infección no controlada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤40%
• Enfermedad pulmonar intersticial activa/neumonitis o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis que requiera tratamiento con esteroides sistémicos
• Oximetría de pulso inicial <90% en aire ambiente en el momento de la detección

• Infección activa conocida que requiere tratamiento con antibióticos 7 días antes de la leucoféresis

  o Nota: El tratamiento puede retrasarse a criterio del médico tratante para permitir que el paciente se recupere de la infección.

• Cualquier otra condición médica, p.e. fiebre >38.0 grados C, que, en opinión del IP, pueden interferir con la participación del sujeto o el cumplimiento del estudio
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de las 8 semanas anteriores a la fecha planificada de quimioterapia linfodeplectora
• El equipo del estudio lo considera no conforme con la administración de un agente de tratamiento de alto riesgo y con el seguimiento estrecho después del tratamiento según lo exige el protocolo.