Um estudo de terapia com células T CAR direcionada à mesotelina em pessoas com câncer esofagogástrico

Critérios de inclusão:

• Idade ≥18 anos
• Diagnóstico de adenocarcinoma EG confirmado patologicamente
• Diagnóstico de doença metastática ou recorrente
• Status de desempenho ECOG de 0-1
• Expectativa de vida ≥4 meses

Critérios de inclusão para leucaferese:

• Consentimento informado por escrito para o estudo (do participante)
• Expectativa de vida ≥4 meses
• Status de desempenho ECOG de 0-1
• Diagnóstico histológico de que >25% do tumor expressa MSLN por análise IHQ. Tecido de arquivo obtido até 2 anos antes da inscrição no estudo é aceitável. O teste IHC de um bloco celular de citologia (por exemplo, líquido ascítico) é aceitável se aprovado pelo patologista do estudo. Se não houver tecido de arquivo adequado disponível na triagem, uma biópsia tumoral recente deve ser obtida
• Doença em estágio IV com carcinomatose peritoneal macroscópica na imagem e/ou envolvimento peritoneal microscópico por citologia ou observado durante laparoscopia diagnóstica
• Progressão da doença ou intolerância ao tratamento após receber pelo menos 1 regime de tratamento no cenário metastático; pacientes com recorrência da doença dentro de 6 meses após a conclusão da terapia sistêmica curativa (quimioterapia, quimiorradiação ou imunoterapia adjuvante) também são elegíveis
• Pacientes com doença Her2 positiva devem ter recebido ≥1 linha de terapia anti-Her2
• Pelo menos 1 lesão mensurável ou avaliável por RECIST 1.1. As imagens de triagem devem ser obtidas dentro de 6 semanas antes da data de assinatura do formulário de consentimento informado

• Conclusão da terapia sistêmica pelo menos 7 dias antes da leucaferese

  o A terapia com inibidor do ponto de controle imunológico deve ser concluída pelo menos 14 dias antes da leucaferese

• Requisitos de laboratório (hematologia):

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​K/mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥75 K/mcL
  • A transfusão de produtos sanguíneos ou suporte de fator de crescimento não pode ocorrer dentro de 7 dias após o teste

• Requisitos de laboratório (química sérica):

  • Bilirrubina ≤1,5× limite superior do normal (LSN)
  • Nível sérico de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase sérica (ALT/AST) ≤3× LSN
  • Depuração calculada de ≥50 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault

• Triagem negativa para marcadores de doenças infecciosas, incluindo anticorpos do núcleo da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpos da hepatite C, anticorpos do HIV 1-2, anticorpos do HTLV e anticorpos da sífilis

  o Nota: Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite B são elegíveis se a carga viral da hepatite B for indetectável. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C que foram tratados para hepatite C e curados são elegíveis se a carga viral da hepatite C for indetectável

• Teste sérico de gravidez com resultado negativo na triagem e pré-condicionamento e deve estar disposto a usar métodos contraceptivos eficazes e confiáveis ​​por pelo menos 12 meses após a infusão de células T (para participantes do sexo feminino em idade fértil)
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer quimioterapia, radioterapia ou procedimento cirúrgico terapêutico ou paliativo anterior para grau ≤1 (CTCAE v5.0), exceto neuropatia e alopecia

Critérios de inclusão para quimioterapia linfodepletora/infusão de células T CAR

• Expectativa de vida ≥4 meses
• Status de desempenho ECOG de 0-1
• Pelo menos 1 lesão mensurável ou avaliável por RECIST 1.1. As imagens de triagem devem ser obtidas dentro de 4 semanas antes da data da linfodepleção

• Conclusão da terapia sistêmica pelo menos 14 dias antes da leucaferese

  o A terapia com inibidor do ponto de controle imunológico deve ser concluída pelo menos 28 dias antes da leucaferese

• Requisitos de laboratório (hematologia):

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 K/mcL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥75 K/mcL

• Requisitos de laboratório (química sérica):

  • Bilirrubina ≤1,5× limite superior do normal (LSN)
  • Nível sérico de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase sérica (ALT/AST) ≤3× LSN
  • Depuração calculada de ≥50 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault
• Teste sérico de gravidez com resultado negativo dentro de 7 dias da data planejada de linfodepleção e deve estar disposto a usar contracepção eficaz e confiável por pelo menos 12 meses após a infusão de células T (para participantes do sexo feminino em idade fértil)
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer quimioterapia, radioterapia ou procedimento cirúrgico terapêutico ou paliativo anterior para grau ≤1 (CTCAE v5.0), exceto neuropatia e alopecia

Critérios de exclusão de participantes

Critérios de exclusão para leucaferese ou quimioterapia linfodepletora/infusão de células T CAR: Os participantes são excluídos da inscrição se algum dos seguintes critérios se aplicar:

• Grávida ou amamentando
• HIV, vírus ativo da hepatite C ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B, conforme determinado por PCR quantitativo (pacientes que foram submetidos a testes negativos antes da leucaférese não necessitam repetir o teste)

• Recebendo terapia para malignidade ativa concomitante

  • Nota: Os pacientes que recebem tratamento para doenças malignas da pele in situ não são excluídos.
  • Pacientes com qualquer malignidade diagnosticada> 3 anos antes, considerada curativamente tratada e/ou com baixo risco de recorrência, são elegíveis. Os pacientes podem continuar a receber terapia adjuvante no momento da inscrição no estudo (por exemplo, terapia hormonal adjuvante para câncer de mama tratado curativamente).
• Malignidade hematológica conhecida que requer tratamento nos últimos 5 anos ou história conhecida de malignidade linfoide
• Recebimento prévio de terapia com células T CAR ou qualquer outra terapia celular
• Terapia anterior dirigida por mesotelina Qualquer cirurgia abdominal importante (laparotomia com ressecção do trato gastrointestinal ou ressecção de órgão) concluída <28 dias antes da inscrição no estudo. Pacientes submetidos à laparoscopia diagnóstica podem ser incluídos no estudo independentemente do momento

• Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas (progredindo ou necessitando de anticonvulsivantes ou corticosteróides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases tratadas no SNC são elegíveis se todos os seguintes critérios forem atendidos:

  • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
  • Conclusão da radioterapia ≥4 semanas antes do estudo radiográfico de triagem

• Doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico dentro de 1 ano antes da leucaferese (com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores)

  o Observação: a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

• Receber corticosteróides sistêmicos diários ≥10 mg de prednisona por dia ou equivalente ou receber tratamento imunossupressor ou imunomodulador

• Qualquer uma das seguintes condições cardíacas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association
  • Infarto do miocárdio ≤6 meses antes da inscrição
  • História de miocardite
  • Arritmia cardíaca grave não controlada, angina instável ou infecção não controlada
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤40%
• Doença pulmonar intersticial/pneumonite ativa ou história de doença pulmonar intersticial/pneumonite que requer tratamento com esteroides sistêmicos
• Oximetria de pulso basal <90% em ar ambiente no momento da triagem

• Infecção ativa conhecida que requer tratamento com antibióticos 7 dias antes da leucaferese

  o Nota: O tratamento pode ser adiado a critério do médico assistente para permitir que o paciente se recupere da infecção.

• Qualquer outra condição médica, por ex. febre >38,0 graus C, que, na opinião do PI, pode interferir na participação ou adesão do sujeito ao estudo
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 8 semanas antes da data planejada da quimioterapia linfodepletora
• Considerado não conforme pela equipe do estudo para administração de um agente de tratamento de alto risco e para acompanhamento rigoroso após o tratamento, conforme exigido pelo protocolo