Uno studio sulla terapia con cellule T CAR mirate alla mesotelina in persone con cancro esofagogastrico

Criteri di inclusione:

• Età ≥18 anni
• Diagnosi di adenocarcinoma EG patologicamente confermato
• Diagnosi di malattia metastatica o ricorrente
• Performance status ECOG pari a 0-1
• Aspettativa di vita ≥4 mesi

Criteri di inclusione per la leucaferesi:

• Consenso informato scritto per lo studio (del partecipante)
• Aspettativa di vita ≥4 mesi
• Performance status ECOG pari a 0-1
• Diagnosi istologica che >25% del tumore esprime MSLN mediante analisi IHC. È accettabile il tessuto d'archivio ottenuto fino a 2 anni prima dell'arruolamento nello studio. Il test IHC di un blocco cellulare dalla citologia (ad esempio, liquido ascitico) è accettabile se approvato dal patologo dello studio. Se allo screening non è disponibile tessuto d'archivio adeguato, è necessario ottenere una nuova biopsia del tumore
• Malattia di stadio IV con carcinomatosi peritoneale macroscopica all'imaging e/o coinvolgimento peritoneale microscopico mediante citologia o osservato durante la laparoscopia diagnostica
• Progressione della malattia o intolleranza al trattamento dopo aver ricevuto almeno 1 regime di trattamento in ambito metastatico; sono idonei anche i pazienti con recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento della terapia sistemica curativa (chemioterapia, chemioradioterapia o immunoterapia adiuvante)
• I pazienti con malattia Her2 positiva devono aver ricevuto ≥ 1 linea di terapia a base di anti-Her2
• Almeno 1 lesione misurabile o valutabile per RECIST 1.1. L'imaging di screening deve essere ottenuto entro 6 settimane prima della data di firma del modulo di consenso informato

• Completamento della terapia sistemica almeno 7 giorni prima della leucaferesi

  o La terapia con inibitori del checkpoint immunitario deve essere completata almeno 14 giorni prima della leucaferesi

• Requisiti di laboratorio (ematologia):

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 K/mcL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl
  • Conta piastrinica ≥75 K/mcL
  • La trasfusione di emoderivati ​​o il supporto del fattore di crescita non possono avvenire entro 7 giorni dal test

• Requisiti di laboratorio (chimica del siero):

  • Bilirubina ≤1,5× limite superiore della norma (ULN)
  • Livello di alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi sierica (ALT/AST) ≤3× ULN
  • Clearance calcolata di ≥50 ml/min mediante l'equazione di Cockcroft-Gault

• Screening negativo per marcatori di malattie infettive, inclusi anticorpi core dell'epatite B, antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi dell'epatite C, anticorpi HIV 1-2, anticorpi HTLV e anticorpi della sifilide

  o Nota: i pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite B sono idonei se la carica virale dell'epatite B non è rilevabile. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C che sono stati trattati per l'epatite C e guariti sono idonei se la carica virale dell'epatite C non è rilevabile

• Test di gravidanza su siero con risultato negativo allo screening e al precondizionamento e deve essere disposto a utilizzare una contraccezione efficace e affidabile per almeno 12 mesi dopo l'infusione di cellule T (per le partecipanti di sesso femminile in età fertile)
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente chemioterapia terapeutica o palliativa, radioterapia o procedure chirurgiche al grado ≤1 (CTCAE v5.0), ad eccezione di neuropatia e alopecia

Criteri di inclusione per la chemioterapia linfodepletiva/infusione di cellule T CAR

• Aspettativa di vita ≥4 mesi
• Performance status ECOG pari a 0-1
• Almeno 1 lesione misurabile o valutabile per RECIST 1.1. L'imaging di screening deve essere ottenuto entro 4 settimane prima della data della linfodeplezione

• Completamento della terapia sistemica almeno 14 giorni prima della leucaferesi

  o La terapia con inibitori del checkpoint immunitario deve essere completata almeno 28 giorni prima della leucaferesi

• Requisiti di laboratorio (ematologia):

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/μL
  • Emoglobina ≥ 8 g/dl
  • Conta piastrinica ≥75 K/mcL

• Requisiti di laboratorio (chimica del siero):

  • Bilirubina ≤1,5× limite superiore della norma (ULN)
  • Livello di alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi sierica (ALT/AST) ≤3× ULN
  • Clearance calcolata di ≥50 ml/min mediante l'equazione di Cockcroft-Gault
• Test di gravidanza su siero con risultato negativo entro 7 giorni dalla data di linfodeplezione pianificata e deve essere disposto a utilizzare una contraccezione efficace e affidabile per almeno 12 mesi dopo l'infusione di cellule T (per le partecipanti di sesso femminile in età fertile)
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente chemioterapia terapeutica o palliativa, radioterapia o procedure chirurgiche al grado ≤1 (CTCAE v5.0), ad eccezione di neuropatia e alopecia

Criteri di esclusione dei partecipanti

Criteri di esclusione per leucaferesi o chemioterapia linfodepletiva/infusione di cellule T CAR: i partecipanti sono esclusi dall'iscrizione se si applica uno dei seguenti criteri:

• Incinta o in allattamento
• HIV, virus dell'epatite C attivo o infezione attiva da virus dell'epatite B, come determinato mediante PCR quantitativa (i pazienti che sono stati sottoposti a test negativo prima della leucaferesi non necessitano di ripetere il test)

• In terapia per tumori maligni attivi concomitanti

  • Nota: i pazienti in trattamento per tumori cutanei in situ non sono esclusi.
  • Sono ammissibili i pazienti con qualsiasi tumore maligno diagnosticato più di 3 anni prima che si ritiene sia trattato in modo curativo e/o abbia un basso rischio di recidiva. I pazienti possono continuare a ricevere una terapia adiuvante al momento dell'arruolamento nello studio (ad esempio, terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno trattato in modo curativo).
• Noto tumore maligno ematologico che ha richiesto trattamento nei 5 anni precedenti o storia nota di tumore maligno linfoide
• Precedente ricezione di terapia con cellule CAR T o qualsiasi altra terapia cellulare
• Precedente terapia diretta con mesotelina Qualsiasi intervento chirurgico addominale maggiore (laparotomia con resezione del tratto gastrointestinale o resezione d'organo) completato <28 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che sono stati sottoposti a laparoscopia diagnostica possono essere inclusi nello studio indipendentemente dalla tempistica

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo dei sintomatici). I pazienti con una storia di metastasi al sistema nervoso centrale trattate sono idonei se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione temporanea tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
  • Completamento della radioterapia ≥4 settimane prima dello studio radiografico di screening

• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico entro 1 anno prima della leucaferesi (con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori)

  o Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

• Ricevere corticosteroidi sistemici giornalieri ≥ 10 mg di prednisone al giorno o equivalente o ricevere un trattamento immunosoppressivo o immunomodulatore

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
  • Infarto miocardico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Storia di miocardite
  • Aritmia cardiaca grave non controllata, angina instabile o infezione non controllata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%
• Malattia polmonare interstiziale/polmonite attiva o storia di malattia polmonare interstiziale/polmonite che richiede trattamento con steroidi sistemici
• Pulsossimetria basale <90% sull'aria ambiente al momento dello screening

• Infezione attiva nota che richiede trattamento antibiotico 7 giorni prima della leucaferesi

  o Nota: il trattamento può essere ritardato a discrezione del medico curante per consentire al paziente di riprendersi dall'infezione.

• Qualsiasi altra condizione medica, ad es. febbre >38,0 gradi C, che, a giudizio del PI, potrebbero interferire con la partecipazione o il rispetto del soggetto allo studio
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 8 settimane prima della data prevista per la chemioterapia linfodepletiva
• Ritenuto non conforme dal team dello studio alla somministrazione di un agente terapeutico ad alto rischio e allo stretto follow-up dopo il trattamento come richiesto dal protocollo