Étude de phase II sur l'asciminib pour le traitement de deuxième intention de la leucémie myéloïde chronique en phase chronique

Critères d'intégration :

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Diagnostic de LMC Ph-positive (par cytogénétique ou FISH) ou BCR-ABL-positive (par PCR) en phase chronique et avoir reçu une ligne de traitement antérieure avec un ITK.

3. Antécédents d’échec thérapeutique définis comme :

   • BCR::ABL1 >0,1 % pour les patients présentant une intolérance aux ITK de première intention
   • Réponse hématologique (CHR) moins que complète à ≥ 3 mois
   • Aucune réponse cytogénétique partielle à ≥ 3 mois
   • BCR::ABL1 ≥ 10 % à 3-6 mois
   • BCR::ABL1 ≥ 1 % à ≥6 mois
   • Perte de CCyR ou développement de mutations ou d'autres anomalies chromosomiques clonales à tout moment pendant le traitement par ITK
4. Statut de performance ECOG ≤ 2.

5. Fonction adéquate des organes cibles dans les 12 jours précédant la première dose de traitement par asciminib. Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée sont éligibles si :

   • Bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN sans augmentation de l'AST/ALT
   • Aspartate transaminase (AST) ≤ 5,0 x LSN
   • Alanine transaminase (ALT) ≤ 5,0 x LSN
   • Lipase sérique ≤ 1,5 x LSN. Pour les lipases sériques > LSN et ≤ 1,5 x LSN, la valeur doit être considérée comme non cliniquement significative et non associée à des facteurs de risque de pancréatite aiguë.
   • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
   • Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault

6. Les effets de l'Asciminib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant le traitement et pendant 30 jours après le traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Méthodes de contrôle des naissances autorisées :

   • Abstinence totale (lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
   • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins six semaines avant le début du traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi des niveaux d'hormones.
   • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
   • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec <1%), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique.
   • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant qu'ils prennent le médicament et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament par le liquide séminal.

Critères d'exclusion :

1. Patients ayant des antécédents de mutation T315I.
2. Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou FEVG < 40 % par échocardiogramme ou par acquisition multi-gated (MUGA).
3. Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou d'angine de poitrine instable/incontrôlée ou d'antécédents d'arythmies ventriculaires sévères et/ou incontrôlées. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, bloc AV de Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré).
4. Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 millisecondes (ms) sur l'électrocardiogramme de base (ECG ou ECG) (en utilisant la formule de Fridericia)

5. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome congénital du QT long, ou l'un des éléments suivants :

   • Facteurs de risque de torsades de pointes (TdP), notamment une hypokaliémie ou une hypomagnésémie non corrigée, des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
   • Médicament(s) concomitant(s) présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connu pour provoquer des torsades de pointes qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés 7 jours avant le début du médicament à l'étude par un médicament alternatif sûr.
6. Patients présentant une infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B ou C.
7. Patients présentant des affections connues susceptibles d’affecter de manière significative l’ingestion ou l’absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
8. Femmes qui allaitent, femmes en âge de procréer (WOCBP) avec un test de grossesse sanguin ou urinaire positif, ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas maintenir une contraception adéquate (voir critère d'inclusion 8)
9. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'entrée à l'étude ou antécédents médicaux de pancréatite chronique.
10. ANC < 500/mm3, nombre de plaquettes < 50 000 mm3.
11. Antécédents d'autre tumeur maligne active dans les 2 ans précédant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire antérieur ou concomitant et d'un carcinome in situ antérieur traité de manière curative.
12. Le sujet a tout autre antécédent médical ou psychiatrique important qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la participation à cette étude.

Les patients doivent avoir arrêté le traitement par l'imatinib, le bosutinib, le dasatinib ou le nilotinib ou tout autre traitement anti-leucémique (à l'exception de l'hydroxyurée), au moins 48 heures avant le début du traitement à l'étude et avoir récupéré de toute toxicité due à ces traitements au moins au grade 1. L'utilisation d'hydroxyurée est autorisée immédiatement avant l'entrée à l'étude.