Estudio de fase II de asciminib para el tratamiento de segunda línea de la leucemia mieloide crónica en fase crónica

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Diagnóstico de leucemia mieloide crónica Ph positivo (por citogenética o FISH) o BCR-ABL positivo (por PCR) en fase crónica y haber recibido una línea previa de terapia con un TKI.

3. Historial de fracaso del tratamiento definido como:

   • BCR::ABL1 >0,1% para pacientes con intolerancia a los TKI de primera línea
   • Respuesta hematológica incompleta (CHR) a ≥3 meses
   • Sin respuesta citogenética parcial a ≥3 meses
   • BCR::ABL1 ≥ 10% a los 3-6 meses
   • BCR::ABL1 ≥ 1% a ≥6 meses
   • Pérdida de CCyR o desarrollo de mutaciones u otras anomalías cromosómicas clonales en cualquier momento durante el tratamiento con TKI
4. Estado funcional ECOG ≤ 2.

5. Función adecuada de los órganos terminales dentro de los 12 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con asciminib. Los pacientes con insuficiencia renal y hepática de leve a moderada son elegibles si:

   • Bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN sin aumento de AST/ALT
   • Aspartato transaminasa (AST) ≤ 5,0 x LSN
   • Alanina transaminasa (ALT) ≤ 5,0 x LSN
   • Lipasa sérica ≤ 1,5 x LSN. Para lipasa sérica > LSN y ≤ 1,5 x LSN, el valor debe considerarse no clínicamente significativo y no asociado con factores de riesgo de pancreatitis aguda.
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault

6. Se desconocen los efectos de Asciminib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosificación y durante los 30 días posteriores al tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Métodos anticonceptivos permitidos:

   • Abstinencia total (cuando ésta esté acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
   • Esterilización femenina (haber tenido ooforectomía quirúrgica bilateral con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
   • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
   • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
   • Los hombres sexualmente activos deben usar condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento y no deben engendrar un hijo durante este período. Los hombres vasectomizados también deben utilizar un condón para evitar la liberación del fármaco a través del líquido seminal.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de mutación T315I.
2. Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI <40 % mediante ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
3. Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses o angina de pecho inestable/incontrolada o antecedentes de arritmias ventriculares graves y/o incontroladas. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado).
4. Intervalo QT corregido (QTc) de > 450 milisegundos (ms) en el electrocardiograma inicial (ECG o EKG) (usando la fórmula de Fridericia)

5. Síndrome de QT largo, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito, o cualquiera de los siguientes:

   • Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP), que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
   • Medicamentos concomitantes con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointes que no pueden suspenderse ni reemplazarse 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio por un medicamento alternativo seguro.
6. Pacientes con infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C.
7. Pacientes con afecciones conocidas que afectarían significativamente la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
8. Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo positiva en sangre u orina, o mujeres en edad fértil que no están dispuestas a mantener un método anticonceptivo adecuado (ver criterios de inclusión 8)
9. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año posterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
10. RAN < 500/mm3, recuento de plaquetas < 50.000 mm3.
11. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas en los 2 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel de células basales previo o concomitante y carcinoma in situ previo tratado de forma curativa.
12. El sujeto tiene cualquier otro historial médico o psiquiátrico importante que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la participación en este estudio.

Los pacientes deben haber interrumpido el tratamiento con imatinib, bosutinib, dasatinib o nilotinib u otro tratamiento antileucémico (excepto hidroxiurea), al menos 48 horas antes del inicio del tratamiento del estudio y haberse recuperado de cualquier toxicidad debida a estos tratamientos hasta al menos el grado 1. El uso de hidroxiurea está permitido inmediatamente antes del ingreso al estudio.