Badanie fazy II dotyczące stosowania asciminibu w leczeniu drugiego rzutu przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Rozpoznanie Ph-dodatniej (metodą cytogenetyki lub FISH) lub BCR-ABL-dodatniej (metodą PCR) CML w fazie przewlekłej i którzy otrzymali wcześniej jedną linię terapii TKI.

3. Historia niepowodzeń leczenia zdefiniowana jako:

   • BCR::ABL1 >0,1% dla pacjentów z nietolerancją TKI pierwszego rzutu
   • Mniej niż całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) po ≥3 miesiącach
   • Brak częściowej odpowiedzi cytogenetycznej po ≥3 miesiącach
   • BCR::ABL1 ≥ 10% po 3-6 miesiącach
   • BCR::ABL1 ≥ 1% po ≥ 6 miesiącach
   • Utrata CCyR lub rozwój mutacji lub innych klonalnych nieprawidłowości chromosomalnych w dowolnym momencie leczenia TKI
4. Stan sprawności ECOG ≤ 2.

5. Odpowiednia czynność narządów końcowych w ciągu 12 dni przed podaniem pierwszej dawki ascyminibu. Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek i wątroby kwalifikują się, jeśli:

   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 3,0 x GGN bez wzrostu AspAT/ALT
   • Transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 5,0 x GGN
   • Transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 5,0 x GGN
   • Lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN. W przypadku lipazy w surowicy > GGN i ≤ 1,5 x GGN wartość należy uznać za nieistotną klinicznie i niezwiązaną z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
   • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta

6. Nie jest znany wpływ asciminibu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie dawkowania i przez 30 dni po leczeniu objętym badaniem. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Dopuszczalne metody kontroli urodzeń:

   • Całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym trybem życia osoby badanej). Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   • Sterylizacja u kobiet (które przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. W przypadku samego wycięcia jajników, jedynie po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety poprzez kontrolne badanie poziomu hormonów.
   • Sterylizacja mężczyzn (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner płci męskiej poddany wazektomii powinien być jedynym partnerem w tej kwestii.
   • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepianych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny pierścień dopochwowy lub przezskórną antykoncepcję hormonalną.
   • Aktywni seksualnie mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego w trakcie przyjmowania leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywy muszą używać także mężczyźni poddani wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez nasienie.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z mutacją T315I w wywiadzie.
2. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub LVEF < 40% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu wielobramkowym (MUGA).
3. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niestabilną/niekontrolowaną dławicą piersiową lub ciężkimi i (lub) niekontrolowanymi komorowymi zaburzeniami rytmu w wywiadzie. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok AV typu Mobitz II i blok AV trzeciego stopnia).
4. Skorygowany odstęp QT (QTc) wynoszący > 450 milisekund (ms) na wyjściowym elektrokardiogramie (EKG lub EKG) (przy użyciu wzoru Fridericia)

5. Zespół długiego QT, występowanie w rodzinie idiopatycznego nagłego zgonu lub wrodzonego zespołu długiego QT lub którekolwiek z poniższych:

   • Czynniki ryzyka wystąpienia torsades de pointes (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
   • Jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT i/lub powodują częstoskurcz typu torsade de pointes, których nie można odstawić ani zastąpić na 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku bezpiecznym lekiem alternatywnym.
6. Pacjenci ze stwierdzonym aktywnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.
7. Pacjenci ze znanymi schorzeniami, które mogą znacząco wpływać na spożycie lub wchłanianie leków podawanych doustnie w przewodzie pokarmowym.
8. Kobiety karmiące, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z dodatnim wynikiem testu ciążowego z krwi lub moczu lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji (patrz kryteria włączenia 8)
9. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku od rozpoczęcia badania lub przebyte przewlekłe zapalenie trzustki.
10. ANC < 500/mm3, liczba płytek krwi < 50 000 mm3.
11. Historia innego aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem wcześniejszego lub współistniejącego raka podstawnokomórkowego skóry i wcześniejszego raka in situ leczonego leczniczo.
12. Uczestnik ma jakąkolwiek inną istotną historię medyczną lub psychiatryczną, która w opinii badacza mogłaby niekorzystnie wpłynąć na udział w tym badaniu.

Pacjenci powinni przerwać leczenie imatynibem, bosutynibem, dazatynibem, nilotynibem lub inną terapią przeciwbiałaczkową (z wyjątkiem hydroksymocznika) co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem badanego leczenia i ustąpić wszelkie toksyczności spowodowane tymi terapiami co najmniej do stopnia 1. Stosowanie hydroksymocznika jest dozwolone bezpośrednio przed przystąpieniem do badania.