Estudo de fase II de asciminibe para tratamento de segunda linha de leucemia mieloide crônica em fase crônica

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Diagnóstico de LMC Ph-positiva (por citogenética ou FISH) ou BCR-ABL-positiva (por PCR) em fase crônica e ter recebido uma linha anterior de terapia com um TKI.

3. História de falha do tratamento definida como:

   • BCR::ABL1 >0,1% para pacientes com intolerância ao TKI de primeira linha
   • Resposta hematológica (CHR) inferior à completa em ≥3 meses
   • Nenhuma resposta citogenética parcial em ≥3 meses
   • BCR::ABL1 ≥ 10% em 3-6 meses
   • BCR::ABL1 ≥ 1% em ≥6 meses
   • Perda de CCyR ou desenvolvimento de mutações ou outras anomalias cromossômicas clonais a qualquer momento durante o tratamento com TKI
4. Status de desempenho ECOG ≤ 2.

5. Função adequada do órgão final 12 dias antes da primeira dose do tratamento com asciminibe. Pacientes com insuficiência renal e hepática leve a moderada são elegíveis se:

   • Bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN sem aumento de AST/ALT
   • Aspartato transaminase (AST) ≤ 5,0 x LSN
   • Alanina transaminase (ALT) ≤ 5,0 x LSN
   • Lipase sérica ≤ 1,5 x LSN. Para lipase sérica > LSN e ≤ 1,5 x LSN, o valor deve ser considerado não clinicamente significativo e não associado a fatores de risco para pancreatite aguda
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
   • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min conforme calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault

6. Os efeitos do Asciminib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 30 dias após o tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Métodos permitidos de controle de natalidade:

   • Abstinência total (quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.
   • Esterilização feminina (fez ooforectomia cirúrgica bilateral com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes do início do tratamento do estudo. No caso de ooforectomia apenas, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
   • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse sujeito.
   • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
   • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto tomam o medicamento e por 30 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos neste período. É necessário que o preservativo seja usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a distribuição do medicamento através do fluido seminal.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes com história de mutação T315I.
2. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou FEVE < 40% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA).
3. Pacientes com história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou angina de peito instável/não controlada ou história de arritmias ventriculares graves e/ou não controladas. Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau).
4. Intervalo QT corrigido (QTc) > 450 milissegundos (ms) no eletrocardiograma basal (ECG ou EKG) (usando a Fórmula de Fridericia)

5. Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênita ou qualquer um dos seguintes:

   • Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
   • Medicamentos concomitantes com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecidos por causar Torsades de Pointes que não podem ser descontinuados ou substituídos 7 dias antes do início do medicamento do estudo por medicamentos alternativos seguros.
6. Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C.
7. Pacientes com condições conhecidas que afetariam significativamente a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
8. Mulheres que amamentam, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) com teste de gravidez de sangue ou urina positivo, ou mulheres com potencial para engravidar que não estão dispostas a manter contracepção adequada (ver critério de inclusão 8)
9. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após o início do estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica.
10. CAN < 500/mm3, contagem de plaquetas < 50.000 mm3.
11. História de outra malignidade ativa nos 2 anos anteriores à entrada no estudo, exceto para câncer de pele basocelular anterior ou concomitante e carcinoma in situ anterior tratado curativamente.
12. O sujeito tem qualquer outro histórico médico ou psiquiátrico significativo que, na opinião do investigador, afetaria negativamente a participação neste estudo.

Os pacientes devem ter descontinuado a terapia com imatinibe, bosutinibe, dasatinibe ou nilotinibe ou outra terapia antileucêmica (exceto hidroxiureia), pelo menos 48 horas antes do início da terapia do estudo e recuperados de qualquer toxicidade devida a essas terapias até pelo menos grau 1. O uso de hidroxiureia é permitido imediatamente antes da entrada no estudo.