Fase II-onderzoek naar asciminib voor tweedelijnsbehandeling van chronische myeloïde leukemie in de chronische fase

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Diagnose van Ph-positieve (door cytogenetica of FISH) of BCR-ABL-positieve (door PCR) CML in de chronische fase en die één eerdere therapielijn met een TKI hebben ontvangen.

3. Geschiedenis van falen van de behandeling gedefinieerd als:

   • BCR::ABL1 >0,1% voor patiënten met intolerantie voor eerstelijns-TKI
   • Minder dan volledige hematologische respons (CHR) na ≥3 maanden
   • Geen gedeeltelijke cytogenetische respons na ≥3 maanden
   • BCR::ABL1 ≥ 10% bij 3-6 maanden
   • BCR::ABL1 ≥ 1% bij ≥6 maanden
   • Verlies van CCyR of ontwikkeling van mutaties of andere klonale chromosomale afwijkingen op elk moment tijdens de TKI-behandeling
4. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.

5. Adequate eindorgaanfunctie binnen 12 dagen vóór de eerste dosis asciminib-behandeling. Patiënten met milde tot matige nier- en leverinsufficiëntie komen in aanmerking als:

   • Totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN zonder verhoging van ASAT/ALT
   • Aspartaattransaminase (ASAT) ≤ 5,0 x ULN
   • Alaninetransaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. Voor serumlipase > ULN en ≤ 1,5 x ULN moet de waarde als niet klinisch significant worden beschouwd en niet geassocieerd zijn met risicofactoren voor acute pancreatitis.
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule

6. De effecten van Asciminib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de dosering en gedurende 30 dagen na de onderzoeksbehandeling. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Toegestane methoden van anticonceptie:

   • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
   • Sterilisatie van vrouwen (die een chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. In het geval van alleen een ovariëctomie, alleen als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een vervolgbeoordeling van de hormoonspiegels.
   • Sterilisatie van mannen (minstens 6 maanden vóór screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner voor dat onderwerp zijn.
   • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of het plaatsen van een spiraaltje (spiraaltje) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die een vergelijkbare werkzaamheid hebben (falenpercentage <1%), bijvoorbeeld een hormoon-vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
   • Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens de geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 30 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Ook door mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moet een condoom worden gebruikt om de afgifte van het medicijn via zaadvloeistof te voorkomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van T315I-mutatie.
2. Patiënten met congestief hartfalen van New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV of LVEF < 40% volgens echocardiogram of multi-gated acquisition (MUGA)-scan.
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden of instabiele/ongecontroleerde angina pectoris of een voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën. Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok).
4. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) van > 450 milliseconden (ms) op basislijn-elektrocardiogram (ECG of ECG) (met behulp van de Fridericia-formule)

5. Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of aangeboren lang QT-syndroom, of een van de volgende:

   • Risicofactoren voor Torsades de Pointes (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
   • Gelijktijdige medicatie(s) met een bekend risico om het QT-interval te verlengen en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointes veroorzaken, die niet 7 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie.
6. Patiënten met een bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C.
7. Patiënten met bekende aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen aanzienlijk zouden beïnvloeden.
8. Vrouwen die borstvoeding geven, vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) met een positieve zwangerschapstest in bloed of urine, of vrouwen die zwanger kunnen worden en die niet bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken (zie inclusiecriteria 8)
9. Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na deelname aan de studie of medische voorgeschiedenis van chronische pancreatitis.
10. ANC < 500/mm3, aantal bloedplaatjes < 50.000 mm3.
11. Voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van eerdere of gelijktijdige basaalcelhuidkanker en eerder in situ curatief behandeld carcinoom.
12. De proefpersoon heeft een andere significante medische of psychiatrische voorgeschiedenis die naar de mening van de onderzoeker de deelname aan dit onderzoek nadelig zou beïnvloeden.

Patiënten moeten de behandeling met imatinib, bosutinib, dasatinib of nilotinib of een andere anti-leukemietherapie (behalve hydroxyurea) hebben stopgezet, ten minste 48 uur vóór aanvang van de onderzoekstherapie, en moeten hersteld zijn van eventuele toxiciteit als gevolg van deze therapieën tot ten minste graad 1. Het gebruik van hydroxyurea is toegestaan ​​onmiddellijk voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.