Studio di fase II su Asciminib per il trattamento di seconda linea della leucemia mieloide cronica in fase cronica

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Diagnosi di LMC Ph-positivo (mediante citogenetica o FISH) o BCR-ABL-positivo (mediante PCR) in fase cronica e hanno ricevuto una precedente linea di terapia con un TKI.

3. Anamnesi di fallimento del trattamento definita come:

   • BCR::ABL1 >0,1% per i pazienti con intolleranza ai TKI di prima linea
   • Risposta ematologica inferiore alla completa (CHR) a ≥ 3 mesi
   • Nessuna risposta citogenetica parziale a ≥ 3 mesi
   • BCR::ABL1 ≥ 10% a 3-6 mesi
   • BCR::ABL1 ≥ 1% a ≥ 6 mesi
   • Perdita di CCyR o sviluppo di mutazioni o altre anomalie cromosomiche clonali in qualsiasi momento durante il trattamento con TKI
4. Stato di prestazione ECOG ≤ 2.

5. Adeguata funzionalità degli organi terminali entro 12 giorni prima della prima dose di trattamento con asciminib. I pazienti con insufficienza renale ed epatica da lieve a moderata sono idonei se:

   • Bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN senza aumento di AST/ALT
   • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanina transaminasi (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN. Per lipasi sierica > ULN e ≤ 1,5 x ULN, il valore deve essere considerato non clinicamente significativo e non associato a fattori di rischio per pancreatite acuta
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
   • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault

6. Gli effetti di Asciminib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 30 giorni dopo il trattamento in studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Metodi contraccettivi consentiti:

   • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L’astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermici, metodi post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
   • Sterilizzazione femminile (sottoposte a ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
   • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
   • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che abbiano un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio un anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
   • Gli uomini sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti mentre assumono il farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare durante questo periodo. È obbligatorio l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di mutazione T315I.
2. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o LVEF < 40% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).
3. Pazienti con una storia di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o angina pectoris instabile/non controllata o storia di aritmie ventricolari gravi e/o non controllate. Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado).
4. Intervallo QT corretto (QTc) > 450 millisecondi (ms) sull'elettrocardiogramma basale (ECG o EKG) (utilizzando la formula di Fridericia)

5. Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo o una delle seguenti condizioni:

   • Fattori di rischio per Torsioni di Punta (TdP) tra cui ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta, storia di insufficienza cardiaca o storia di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
   • Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti o sostituiti 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio con un farmaco alternativo sicuro.
6. Pazienti con infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o C.
7. Pazienti con condizioni note che potrebbero influenzare significativamente l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale dei farmaci somministrati per via orale.
8. Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza su sangue o urine positivo o donne in età fertile che non sono disposte a mantenere un'adeguata contraccezione (vedere criterio di inclusione 8)
9. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dall'ingresso nello studio o storia medica pregressa di pancreatite cronica.
10. ANC < 500/mm3, conta piastrinica < 50.000 mm3.
11. Storia di altri tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione di precedente o concomitante cancro della pelle basocellulare e precedente carcinoma in situ trattato in modo curativo.
12. Il soggetto ha qualsiasi altra storia medica o psichiatrica significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influenzerebbe negativamente la partecipazione a questo studio.

I pazienti dovevano aver interrotto la terapia con imatinib, bosutinib, dasatinib o nilotinib o altra terapia antileucemica (ad eccezione dell'idrossiurea), almeno 48 ore prima dell'inizio della terapia in studio e essersi ripresi da qualsiasi tossicità dovuta a queste terapie almeno di grado 1. L'uso di idrossiurea è consentito immediatamente prima dell'ingresso nello studio.