Fase II studie av asciminib for annenlinjebehandling av kronisk fase kronisk myeloisk leukemi

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Diagnostisering av Ph-positiv (ved cytogenetikk eller FISH) eller BCR-ABL-positiv (ved PCR) KML i kronisk fase og har mottatt én tidligere behandlingslinje med en TKI.

3. Historie med behandlingssvikt definert som enten:

   • BCR::ABL1 >0,1 % for pasienter med intoleranse mot førstelinje TKI
   • Mindre enn fullstendig hematologisk respons (CHR) ved ≥3 måneder
   • Ingen partiell cytogenetisk respons ved ≥3 måneder
   • BCR::ABL1 ≥ 10 % ved 3-6 måneder
   • BCR::ABL1 ≥ 1 % ved ≥ 6 måneder
   • Tap av CCyR eller utvikling av mutasjoner eller andre klonale kromosomavvik når som helst under TKI-behandling
4. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.

5. Tilstrekkelig endeorganfunksjon innen 12 dager før første dose asciminibbehandling. Pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- og leverfunksjon er kvalifisert hvis:

   • Total bilirubin ≤ 3,0 x ULN uten ASAT/ALT økning
   • Aspartattransaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. For serumlipase > ULN og ≤ 1,5 x ULN, bør verdien vurderes som ikke klinisk signifikant og ikke assosiert med risikofaktorer for akutt pankreatitt
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 30 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen

6. Effekten av Asciminib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Kvinner i fertil alder må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 30 dager etter studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Tillatte prevensjonsmetoder:

   • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
   • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før start av studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
   • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for det emnet.
   • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
   • Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 30 dager etter avsluttet behandling og bør ikke bli far til barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med en historie med T315I-mutasjon.
2. Pasienter med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt eller LVEF < 40 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning.
3. Pasienter med en historie med hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene eller ustabil/ukontrollert angina pectoris eller historie med alvorlige og/eller ukontrollerte ventrikulære arytmier. Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk).
4. Korrigert QT-intervall (QTc) på > 450 millisekunder (ms) på baseline elektrokardiogram (EKG eller EKG) (ved bruk av Fridericia-formelen)

5. Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller noe av følgende:

   • Risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
   • Samtidig medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointes som ikke kan seponeres eller erstattes 7 dager før oppstart av studiemedikamentet med sikker alternativ medisinering.
6. Pasienter med kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller C.
7. Pasienter med kjente tilstander som i betydelig grad vil påvirke inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.
8. Ammende kvinner, kvinner i fertil alder (WOCBP) med positiv blod- eller uringraviditetstest, eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å opprettholde tilstrekkelig prevensjon (se inklusjonskriterier 8)
9. Anamnese med akutt pankreatitt innen 1 år etter studiestart eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt.
10. ANC < 500/mm3, antall blodplater < 50 000 mm3.
11. Anamnese med annen aktiv malignitet innen 2 år før studiestart, bortsett fra tidligere eller samtidig basalcellehudkreft og tidligere karsinom in situ behandlet kurativt.
12. Forsøkspersonen har en annen betydelig medisinsk eller psykiatrisk historie som etter etterforskerens oppfatning vil påvirke deltakelsen i denne studien negativt.

Pasienter bør ha avbrutt behandling med imatinib, bosutinib, dasatinib eller nilotinib eller annen anti-leukemibehandling (unntatt hydroksyurea), minst 48 timer før start av studiebehandlingen og komme seg fra eventuell toksisitet på grunn av disse behandlingene til minst grad 1. Bruk av hydroksyurea er tillatt rett før studiestart.