Fase II undersøgelse af asciminib til andenlinjebehandling af kronisk fase kronisk myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Diagnose af Ph-positiv (ved cytogenetik eller FISH) eller BCR-ABL-positiv (ved PCR) CML i kronisk fase og har modtaget en tidligere behandlingslinje med en TKI.

3. Historie med behandlingssvigt defineret som enten:

   • BCR::ABL1 >0,1% for patienter med intolerance over for førstelinje TKI
   • Mindre end fuldstændig hæmatologisk respons (CHR) ved ≥3 måneder
   • Intet partielt cytogenetisk respons efter ≥3 måneder
   • BCR::ABL1 ≥ 10% ved 3-6 måneder
   • BCR::ABL1 ≥ 1 % ved ≥ 6 måneder
   • Tab af CCyR eller udvikling af mutationer eller andre klonale kromosomale abnormiteter på et hvilket som helst tidspunkt under TKI-behandling
4. ECOG ydeevnestatus ≤ 2.

5. Tilstrækkelig endeorganfunktion inden for 12 dage før den første dosis asciminibbehandling. Patienter med let til moderat nedsat nyre- og leverfunktion er kvalificerede, hvis:

   • Total bilirubin ≤ 3,0 x ULN uden ASAT/ALT-stigning
   • Aspartattransaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. For serumlipase > ULN og ≤ 1,5 x ULN bør værdien betragtes som ikke klinisk signifikant og ikke forbundet med risikofaktorer for akut pancreatitis
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel

6. Virkningerne af Asciminib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 30 dage efter undersøgelsesbehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Tilladte præventionsmetoder:

   • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
   • Kvindelig sterilisation (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
   • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomerede mandlige partner bør være den eneste partner for det pågældende emne.
   • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
   • Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 30 dage efter behandlingens ophør og bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en historie med T315I-mutation.
2. Patienter med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens eller LVEF < 40 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning.
3. Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder eller ustabil/ukontrolleret angina pectoris eller anamnese med alvorlige og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier. Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok).
4. Korrigeret QT-interval (QTc) på > 450 millisekunder (ms) på baseline elektrokardiogram (EKG eller EKG) (ved hjælp af Fridericia-formlen)

5. Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

   • Risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP), herunder ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
   • Samtidig medicinering med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointes, som ikke kan seponeres eller erstattes 7 dage før start af studielægemidlet med sikker alternativ medicin.
6. Patienter med kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller C.
7. Patienter med kendte tilstande, som signifikant vil påvirke indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt.
8. Ammende kvinder, kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med positiv blod- eller uringraviditetstest eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention (se inklusionskriterier 8)
9. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter studiestart eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis.
10. ANC < 500/mm3, blodpladetal < 50.000 mm3.
11. Anamnese med anden aktiv malignitet inden for 2 år før studiestart, bortset fra tidligere eller samtidig basalcellehudkræft og tidligere karcinom in situ behandlet kurativt.
12. Forsøgspersonen har enhver anden væsentlig medicinsk eller psykiatrisk historie, som efter investigatorens mening ville have en negativ indvirkning på deltagelse i denne undersøgelse.

Patienter skal have afbrudt behandling med imatinib, bosutinib, dasatinib eller nilotinib eller anden anti-leukæmibehandling (undtagen hydroxyurinstof) mindst 48 timer før start af studiebehandlingen og komme sig fra enhver toksicitet på grund af disse behandlinger til mindst grad 1. Brug af hydroxyurinstof er tilladt umiddelbart før studiestart.