Studie fáze II asciminibu pro léčbu druhé linie chronické fáze chronické myeloidní leukémie

Kritéria zahrnutí:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Diagnóza Ph-pozitivní (podle cytogenetiky nebo FISH) nebo BCR-ABL-pozitivní (pomocí PCR) CML v chronické fázi a podstoupili jednu předchozí linii terapie s TKI.

3. Anamnéza selhání léčby definované buď jako:

   • BCR::ABL1 >0,1 % u pacientů s intolerancí k TKI první linie
   • Méně než kompletní hematologická odpověď (CHR) po ≥ 3 měsících
   • Žádná částečná cytogenetická odpověď po ≥ 3 měsících
   • BCR::ABL1 ≥ 10 % po 3-6 měsících
   • BCR::ABL1 ≥ 1 % po ≥ 6 měsících
   • Ztráta CCyR nebo rozvoj mutací nebo jiných klonálních chromozomálních abnormalit kdykoli během léčby TKI
4. Stav výkonu ECOG ≤ 2.

5. Přiměřená funkce koncových orgánů během 12 dnů před první dávkou léčby asciminibem. Pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a jater jsou způsobilí, pokud:

   • Celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN bez zvýšení AST/ALT
   • Aspartáttransamináza (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanin transamináza (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN. Pro sérovou lipázu > ULN a ≤ 1,5 x ULN by hodnota měla být považována za neklinicky významnou a nesouvisející s rizikovými faktory pro akutní pankreatitidu
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
   • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce

6. Účinky Asciminibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během dávkování a po dobu 30 dnů po léčbě ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Přípustné metody antikoncepce:

   • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
   • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt.
   • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
   • Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání léku a 30 dnů po ukončení léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s mutací T315I v anamnéze.
2. Pacienti s městnavým srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo LVEF < 40 % podle echokardiogramu nebo skenování s více hradly (MUGA).
3. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu během posledních 6 měsíců nebo nestabilní/nekontrolovanou anginou pectoris nebo anamnézou závažných a/nebo nekontrolovaných komorových arytmií. Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně).
4. Opravený interval QT (QTc) > 450 milisekund (ms) na základním elektrokardiogramu (EKG nebo EKG) (s použitím vzorce Fridericia)

5. Syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů:

   • Rizikové faktory pro Torsades de Pointes (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
   • Souběžná medikace se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známá tím, že způsobují Torsades de Pointes, kterou nelze přerušit nebo nahradit 7 dní před zahájením studovaného léku bezpečnou alternativní medikací.
6. Pacienti se známou aktivní infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo C.
7. Pacienti se známými stavy, které by významně ovlivnily požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
8. Kojící ženy, ženy ve fertilním věku (WOCBP) s pozitivním těhotenským testem z krve nebo moči nebo ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci (viz kritéria pro zařazení 8)
9. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od vstupu do studie nebo v anamnéze chronické pankreatitidy.
10. ANC < 500/mm3, počet trombocytů < 50 000 mm3.
11. Anamnéza jiné aktivní malignity během 2 let před vstupem do studie s výjimkou předchozího nebo souběžného karcinomu kůže bazálních buněk a předchozího karcinomu in situ léčeného kurativním způsobem.
12. Subjekt má jakoukoli jinou významnou lékařskou nebo psychiatrickou anamnézu, která by podle názoru zkoušejícího nepříznivě ovlivnila účast v této studii.

Pacienti by měli přerušit léčbu imatinibem, bosutinibem, dasatinibem nebo nilotinibem nebo jinou antileukemickou léčbu (kromě hydroxyurey) alespoň 48 hodin před zahájením studijní léčby a měli by se zotavit z jakékoli toxicity způsobené těmito terapiemi alespoň na stupeň 1. Použití hydroxymočoviny je povoleno bezprostředně před vstupem do studie.