II фаза исследования аскиминиба для лечения второй линии хронической фазы хронического миелолейкоза

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Диагноз Ph-положительного (по данным цитогенетики или FISH) или BCR-ABL-положительного (по данным ПЦР) ХМЛ в хронической фазе и ранее получавших одну линию терапии с использованием ИТК.

3. В анамнезе неудача лечения определяется как:

   • BCR::ABL1 >0,1% для пациентов с непереносимостью ИТК первого ряда
   • Менее чем полный гематологический ответ (CHR) через ≥3 месяца
   • Отсутствие частичного цитогенетического ответа в течение ≥3 месяцев.
   • BCR::ABL1 ≥ 10% через 3-6 месяцев.
   • BCR::ABL1 ≥ 1% через ≥6 месяцев
   • Потеря CCyR или развитие мутаций или других клональных хромосомных аномалий в любой момент во время лечения ИТК.
4. Состояние работоспособности ECOG ≤ 2.

5. Адекватная функция органов-мишеней в течение 12 дней до приема первой дозы аскиминиба. Пациенты с легкой и умеренной почечной и печеночной недостаточностью могут участвовать в программе, если:

   • Общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН без повышения АСТ/АЛТ
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 5,0 x ВГН
   • Аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 5,0 x ВГН
   • Сывороточная липаза ≤ 1,5 x ВГН. Для сывороточной липазы > ВГН и ≤ 1,5 x ВГН значение следует считать клинически значимым и не связанным с факторами риска развития острого панкреатита.
   • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ULN
   • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

6. Влияние аскиминиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата и в течение 30 дней после исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Допустимые методы контроля рождаемости:

   • Полное воздержание (если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы) и отказ от приема препарата не являются приемлемыми методами контрацепции.
   • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб по крайней мере за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии – только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
   • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером этого субъекта.
   • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, имеющих сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональных вагинальных колец. или трансдермальная гормональная контрацепция.
   • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 30 дней после прекращения лечения и не должны заводить ребенка в этот период. Презерватив также необходимо использовать мужчинам, перенесшим вазэктомию, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

Критерии исключения:

1. Пациенты с мутацией T315I в анамнезе.
2. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или ФВЛЖ < 40% по данным эхокардиограммы или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
3. Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе в течение последних 6 месяцев или нестабильной/неконтролируемой стенокардией или тяжелыми и/или неконтролируемыми желудочковыми аритмиями в анамнезе. Клинически значимые нарушения ритма сердца (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада II типа по Мобитцу и АВ-блокада третьей степени).
4. Корректированный интервал QT (QTc) > 450 миллисекунд (мс) на базовой электрокардиограмме (ЭКГ или ЭКГ) (с использованием формулы Фридерисии)

5. Синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез идиопатической внезапной смерти или врожденного синдрома удлиненного интервала QT или любое из следующих состояний:

   • Факторы риска развития Torsades de Pointes (TdP), включая неисправленную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимую/симптоматическую брадикардию в анамнезе.
   • Сопутствующие лекарства с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающие трепетание-пируэт, которые нельзя отменить или заменить за 7 дней до начала исследования исследуемого препарата безопасным альтернативным лекарством.
6. Пациенты с известной активной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом B или C.
7. Пациенты с известными состояниями, которые могут существенно повлиять на прием внутрь или всасывание в желудочно-кишечном тракте препаратов, вводимых перорально.
8. Кормящие женщины, женщины детородного возраста (WOCBP) с положительным тестом на беременность в крови или моче или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию (см. критерии включения 8).
9. Острый панкреатит в анамнезе в течение 1 года после включения в исследование или хронический панкреатит в анамнезе.
10. АНК < 500/мм3, количество тромбоцитов < 50 000 мм3.
11. Другие активные злокачественные новообразования в анамнезе в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением предшествующего или сопутствующего базальноклеточного рака кожи и предшествующей карциномы in situ, подвергавшейся радикальному лечению.
12. Субъект имеет какой-либо другой значительный медицинский или психиатрический анамнез, который, по мнению исследователя, может отрицательно повлиять на участие в этом исследовании.

Пациенты должны прекратить терапию иматинибом, бозутинибом, дазатинибом или нилотинибом или другим противолейкозным препаратом (кроме гидроксимочевины) по крайней мере за 48 часов до начала исследуемой терапии и восстановиться от любой токсичности, вызванной этими методами лечения, как минимум до 1 степени. Использование гидроксимочевины разрешено непосредственно перед включением в исследование.