[177Lu]Lu-AKIR001 Première étude chez l'homme (AKIR001)

Critères d'intégration :

1. Le participant doit être âgé de 18 ans ou plus
2. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit

3. Le participant présente l'une des tumeurs malignes solides métastatiques ou localement avancées irrésécables suivantes exprimant (confirmées lors de la présélection selon le manuel de pathologie (Annexe III) confirmées histologiquement dans l'un des groupes suivants, avec une progression documentée de la maladie au cours des 8 dernières semaines pendant/ après les options de traitement standard disponibles, comme mentionné ci-dessous :

   • Pour le cancer de la thyroïde différencié anaplasique, peu différencié et réfractaire à l'iode radioactif (ATC, PDTC, RAI-R DTC) :

     • Pour les tumeurs mutées BRAFv600E : inhibiteurs BRAF/MEK.
     • Pour les tumeurs de type sauvage BRAF, au moins un des éléments suivants : chimiothérapie/chimioradiothérapie contenant des anthracyclines ou des taxanes, ou autres thérapies ciblées, notamment les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), thérapies ciblées visant des caractéristiques moléculaires pathologiques spécifiques ( par exemple, ciblant NTRK, RET, ALK, PD-L1)
     • Pour PDTC ou RAI-R DTC : maladie réfractaire à l'iode radioactif telle que jugée par le médecin traitant et progression de la maladie après au moins une ligne de traitement systémique ciblé (y compris les inhibiteurs du VEGF, du TKI, du NTRK, du RET et du BRAF)

   • Pour le HNSCC :

     - Au moins un traitement antérieur par chimiothérapie combinée (soit à base de platine + 5-fluorouracile, soit à base de platine + taxane) avec pembrolizumab, inhibiteur de PD1 si score combiné positif (CPS) ≥1 ou inhibiteur de l'EGFR si CPS <1 (ou si immunothérapie est contre-indiqué)

   • Pour le CPNPC

     - Traitement avec au moins deux lignes de thérapie systémique, y compris un inhibiteur de point de contrôle basé sur le statut PD-L1 et une chimiothérapie avec un régime à base de platine.

   • Pour le CSC vulvaire :

     - Après traitement par platine/paclitaxel+/-bevacizumab +/- pembrolizumab en première intention (ce dernier en cas de positivité PD-L1), et en deuxième intention par paclitaxel hebdomadaire

   • Pour le CEC cervical :

     • Après traitement par traitement systémique de première intention par platine/paclitaxel+/-pembrolizumab (ce dernier en cas de positivité PD-L1)
4. Maladie mesurable selon les critères de réponse pour les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
5. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Espérance de vie d'au moins trois mois, selon l'estimation de l'enquêteur.

7. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les huit jours précédant la première perfusion de [177Lu]Lu-AKIR001 :

   • Globules blancs périphériques (WBC) ≥3,0 x 109/L
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 2 000/mm3
   • Plaquettes > 100 x 109/L
   • Hémoglobine > 100 g/L.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min/1,73 m2 par Cockcroft-Gault
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5x LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert, auquel cas la bilirubine directe doit être normale)
   • Sérum AST et ALT ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN si le participant présente des métastases hépatiques)
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 % à l'échocardiographie

8. Contraceptifs

   • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la phase de traitement à l'étude et pendant six mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d’échec de < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l’utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l’ovulation, les dispositifs intra-utérins (DIU) libérant des hormones et les DIU au cuivre. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, de traitement des symptômes ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les femmes doivent s’abstenir de donner des ovules durant cette même période. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement le médecin de l'étude. Si une participante est en âge de procréer (les femmes ne sont pas considérées en âge de procréer si elles sont ménopausées au moins un an et/ou chirurgicalement stériles), elle doit subir un test de grossesse sérique négatif documenté avant tout [177Lu]Lu-AKIR001. infusion.
   • Le participant masculin doit accepter de pratiquer une contraception barrière efficace (préservatif) pendant toute la période de traitement à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose du médicament à l'étude ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.

Critères d'exclusion :

1. Métastases cérébrales symptomatiques qui n'ont pas été traitées auparavant et/ou qui nécessitent un traitement continu aux stéroïdes
2. Autre tumeur maligne diagnostiquée au cours des cinq dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau radicalement traité ou du carcinome in situ du col de l'utérus
3. Chimiothérapie, ciblée ou radiothérapie au cours des 4 dernières semaines précédant l'inscription à l'étude.
4. Toxicités persistantes classées selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) > 1 provenant de traitements anticancéreux antérieurs.
5. Grossesse ou allaitement
6. Hypertension incontrôlée, maladie cardiaque, hépatique ou rénale ou autres troubles médicaux/psychiatriques.
7. Maladies cutanées sévères nécessitant un traitement anti-inflammatoire systémique, notamment le psoriasis en plaques, le syndrome de Stevens Johnson ou la dermatomyosite.
8. Des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B (réactif à l'Ag HBs) ou d'hépatite C (ARN du VHC détecté) ou de tuberculose active.