[177Lu]Lu-AKIR001 Primeiro estudo em humanos (AKIR001)

Critérios de inclusão:

1. O participante deve ter 18 anos ou mais
2. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito

3. O participante tem uma das seguintes malignidades sólidas metastáticas ou localmente avançadas irressecáveis, confirmadas histologicamente, expressando CD44v6 (confirmado na pré-triagem de acordo com o manual de patologia (Apêndice III) em um dos seguintes grupos, com progressão documentada da doença nas últimas 8 semanas durante/ após opções de tratamento padrão disponíveis, conforme mencionado abaixo:

   • Para câncer de tireoide diferenciado anaplásico, pouco diferenciado e refratário ao radioiodo (ATC, PDTC, RAI-R DTC):

     • Para tumores com mutação BRAFv600E: inibidores BRAF/MEK.
     • Para tumores BRAF de tipo selvagem, pelo menos um dos seguintes: antraciclina ou taxano contendo quimioterapia/quimiorradioterapia, ou outras terapias direcionadas, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKI) do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), terapias direcionadas destinadas a características moleculares-patológicas específicas ( por exemplo, visando NTRK, RET, ALK, PD-L1)
     • Para PDTC ou RAI-R DTC: doença refratária ao radioiodo conforme considerada pelo médico assistente e progressão da doença após pelo menos uma linha de terapia sistêmica direcionada (incluindo inibidores de VEGF, TKI, NTRK, RET, BRAF)

   • Para HNSCC:

     - Pelo menos um tratamento anterior com quimioterapia combinada (à base de platina + 5-fluorouracil ou à base de platina + taxano) junto com inibidor de PD1 pembrolizumabe se pontuação positiva combinada (CPS) ≥1 ou inibidor de EGFR se CPS <1 (ou se imunoterapia é contra-indicado)

   • Para CPNPC

     - Tratamento com pelo menos duas linhas de terapia sistêmica, incluindo inibidor de checkpoint com base no status PD-L1 e quimioterapia com regime à base de platina.

   • Para CEC vulvar:

     - Após tratamento com primeira linha platina/paclitaxel+/-bevacizumabe +/- pembrolizumabe (este último em caso de positividade para PD-L1) e segunda linha com paclitaxel semanal

   • Para CEC cervical:

     • Após tratamento com terapia sistêmica de primeira linha com platina/paclitaxel+/-pembrolizumabe (este último em caso de positividade para PD-L1)
4. Doença mensurável de acordo com os Critérios de Resposta para Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Expectativa de vida de pelo menos três meses estimada pelo investigador.

7. Função adequada de órgãos e medula óssea dentro de oito dias antes da primeira infusão de [177Lu]Lu-AKIR001:

   • Glóbulos brancos periféricos (leucócitos) ≥3,0 x 109/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 2.000/mm3
   • Plaquetas > 100 x 109/L
   • Hemoglobina > 100 g/L.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5x LSN (a menos que seja devido à síndrome de Gilbert, caso em que a bilirrubina direta deve ser normal)
   • AST e ALT séricos ≤1,5x LSN (ou ≤ 5x LSN se o participante tiver metástases hepáticas)
   • Fração de ejeção ventricular esquerda >50% na ecocardiografia

8. Contraceptivos

   • Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a fase de tratamento do estudo e por seis meses após a última dose do medicamento do estudo. Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, uso estabelecido e adequado de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos (DIU) liberadores de hormônio e DIU de cobre. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintomas térmicos ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. As mulheres devem evitar doar óvulos durante o mesmo período. Caso uma mulher engravide ou suspeite que esteja grávida durante a participação neste estudo, ela deverá informar imediatamente o médico do estudo. Se uma participante do sexo feminino tiver potencial para engravidar (as mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se estiverem pelo menos um ano após a menopausa e/ou cirurgicamente estéreis), ela deve ter um teste sérico de gravidez negativo documentado antes de qualquer [177Lu]Lu-AKIR001 infusão.
   • O participante do sexo masculino deve concordar em praticar contracepção de barreira eficaz (preservativo) durante todo o período de tratamento do estudo e até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo ou concordar em abster-se completamente de relações heterossexuais.

Critérios de exclusão:

1. Metástases cerebrais sintomáticas que não foram previamente tratadas e/ou que requerem tratamento contínuo com esteróides
2. Outras doenças malignas diagnosticadas nos últimos cinco anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado radicalmente ou carcinoma in situ do colo do útero
3. Quimioterapia, radioterapia direcionada ou nas últimas 4 semanas antes da inscrição no estudo.
4. Toxicidades contínuas classificadas de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE)> 1 de tratamentos anticâncer anteriores.
5. Gravidez ou lactação
6. Hipertensão não controlada, doença cardíaca, hepática ou renal ou outros distúrbios médicos/psiquiátricos.
7. Doenças de pele graves que requerem tratamento antiinflamatório sistêmico, incluindo psoríase em placas, síndrome de Stevens Johnsons ou dermatomiosite.
8. Uma história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção por hepatite B (HBsAg reativa) ou hepatite C (RNA do HCV detectado) ou tuberculose ativa.