[177Lu]Lu-AKIR001 Primo studio sull'uomo (AKIR001)

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante deve avere almeno 18 anni
2. Disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto

3. Il partecipante presenta uno dei seguenti tumori maligni solidi metastatici o localmente avanzati irresecabili che esprimono CD44v6 (confermati nel pre-screening secondo il manuale di patologia (Appendice III) in uno dei seguenti gruppi, con progressione della malattia documentata nelle ultime 8 settimane durante/ dopo le opzioni terapeutiche standard disponibili come indicato di seguito:

   • Per il cancro differenziato della tiroide anaplastico, scarsamente differenziato e refrattario allo iodio radioattivo (ATC, PDTC, RAI-R DTC):

     • Per i tumori con mutazione BRAFv600E: inibitori BRAF/MEK.
     • Per i tumori BRAF wildtype almeno uno dei seguenti: chemioterapia/chemioradioterapia contenente antracicline o taxani o altre terapie mirate inclusi gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), terapie mirate mirate a specifiche caratteristiche molecolare-patologiche ( ad esempio, targeting NTRK, RET, ALK, PD-L1)
     • Per PDTC o RAI-R DTC: malattia refrattaria allo iodio radioattivo valutata dal medico curante e progressione della malattia dopo almeno una linea di terapia sistemica mirata (inclusi inibitori di VEGF, TKI, NTRK, RET, BRAF)

   • Per HNSCC:

     - Almeno un precedente trattamento con chemioterapia di combinazione (a base di platino + 5-fluorouracile o a base di platino + taxano) insieme all'inibitore di PD1 pembrolizumab se punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 1 o inibitore di EGFR se CPS <1 (o se immunoterapia è controindicato)

   • Per NSCLC

     - Trattamento con almeno due linee di terapia sistemica, incluso un inibitore del checkpoint basato sullo stato PD-L1 e chemioterapia con un regime a base di platino.

   • Per SCC vulvare:

     - Dopo trattamento con prima linea platino/paclitaxel+/-bevacizumab +/- pembrolizumab (quest'ultimo in caso di positività PD-L1), e seconda linea con paclitaxel settimanale

   • Per il SCC cervicale:

     • Dopo trattamento con terapia sistemica di prima linea con platino/paclitaxel+/-pembrolizumab (quest'ultimo in caso di positività PD-L1)
4. Malattia misurabile secondo i criteri di risposta per i tumori solidi (RECIST) v1.1.
5. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Aspettativa di vita di almeno tre mesi stimata dallo sperimentatore.

7. Funzionalità adeguata degli organi e del midollo osseo entro otto giorni prima della prima infusione di [177Lu]Lu-AKIR001:

   • Globuli bianchi periferici (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 2.000/mm3
   • Piastrine > 100 x 109/L
   • Emoglobina > 100 g/l.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min/1,73 m2 di Cockcroft-Gault
   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5x ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere normale)
   • AST e ALT sierici ≤ 1,5 volte ULN (o ≤ 5 volte ULN se il partecipante ha metastasi epatiche)
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra >50% all'ecocardiografia

8. Contraccettivi

   • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della fase di trattamento dello studio e per sei mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e convenzionale di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni (IUD) e gli IUD al rame. L’astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintomi termici o metodi post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo. Qualora una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il medico dello studio. Se una partecipante di sesso femminile è in età fertile (le donne sono considerate non in età fertile se sono in postmenopausa da almeno un anno e/o chirurgicamente sterili), deve avere un test di gravidanza su siero negativo documentato prima di qualsiasi [177Lu]Lu-AKIR001 infusione.
   • Il partecipante di sesso maschile deve accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera (preservativo) durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio o accettare di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali sintomatiche che non sono state precedentemente trattate e/o che richiedono un trattamento steroideo continuo
2. Altri tumori maligni diagnosticati negli ultimi cinque anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle trattato radicalmente o del carcinoma in situ della cervice
3. Chemioterapia, mirata o radioterapia nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
4. Tossicità in corso classificate secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > 1 derivanti da precedenti trattamenti antitumorali.
5. Gravidanza o allattamento
6. Ipertensione incontrollata, malattie cardiache, epatiche o renali o altri disturbi medici/psichiatrici.
7. Gravi malattie della pelle che richiedono un trattamento antinfiammatorio sistemico, tra cui la psoriasi a placche, la sindrome di Stevens Johnson o la dermatomiosite.
8. Una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite B (HBsAg reattivo) o epatite C (HCV RNA rilevato) o tubercolosi attiva.